Darm-hersen-as en de rol van het microbioom bij psychische stoornissen

Hieronder bespreken we de dialoog tussen darm- en hersen-as bij verschillende psychische stoornissen, met speciale nadruk op angst- en depressiestoornissen, waarvan de prevalentie (het voorkomen op een bepaald moment van een ziekteverschijnsel, aandoening of disfunctie) de afgelopen drie decennia met meer dan 50% is toegenomen.

Het concept van een verbinding tussen spijsvertering, emoties en gedrag vindt zijn oorsprong in de oude Chinese, Griekse en Indiase traditionele geneeswijzen. Met de vooruitgang van onderzoek en snel evoluerende technologie is het concept van de “darm-hersen-as ” ontstaan en verstevigd. Het microbioom functioneert als een orgaan en levert essentiële voedingsstoffen en factoren die essentieel zijn voor de algehele groei van cardiovasculaire, neurologische en psychologische ontwikkeling.

Bidirectionele darm-hersen-as

Het enterische zenuwstelsel, onderdeel van het autonome zenuwstelsel, dat zich in de darmen bevindt, wordt ook wel de “kleine hersenen” genoemd en geeft een reeks hormonen en neurotransmitters af om de motorische, sensorische, absorptieve en secretoire functies van het maag-darmkanaal (GI) te reguleren. Omgekeerd beïnvloeden de hersenen de gastro-intestinale (GI)-functie via de afgifte van neurotransmitters en hormonen aan de zenuwuiteinden van het autonome zenuwstelsel in de darmen; deze wordt de bidirectionele darm-hersenas genoemd.

Stemmings- en angststoornissen zijn samen de meest voorkomende psychische stoornissen wereldwijd, met een toename van meer dan 50% in prevalentie in de afgelopen drie decennia. De impact van psychische stoornissen op de gezondheid wordt verergerd door een slecht dieet, inname van bewerkte voedingsmiddelen, alcohol- en middelengebruik, slechte slaap en sociale isolatie. Om deze reden is het van het grootste belang om de stijgende percentages depressie aan te pakken. Microbioomherstel blijft een niet-invasieve therapeutische modaliteit om psychische stoornissen te behandelen, waaronder depressie en angst.

Impact van externe stressoren op het microbioom

Het microbioom van een individu is een dynamisch orgaan dat voortdurend evolueert, afhankelijk van verschillende factoren, waaronder voeding, stress, lichaamsbeweging, geografische locatie, leeftijd, geslacht, hormoonspiegels en geërfde genen. Externe factoren zoals roken, alcohol- en drugsgebruik, medicatiegebruik zijn gekoppeld aan het vormgeven van het microbioom. Roken beïnvloedt het microbioom via mechanismen zoals het veranderen van de immuunhomeostase, het bevorderen van de vorming van biofilm, het veranderen van zuurstofniveaus.

Sapkota et al. ontdekten een breed scala aan bacteriesoorten in sigaretten die worden geïntroduceerd vanuit tabaksbladeren, waaronder bodemmicro-organismen, commensalen en potentiële menselijke pathogenen zoals Acinetobacter, Bacillus, Clostridium, Klebsiella en Pseudomonas aeruginosa. Een andere studie door Shanahan et al. vond dat huidige rokers een verminderde relatieve overvloed van Prevotella en Neisseria (Pseudomonas) soorten hadden en een verhoogde overvloed van Firmicutes, met name Streptococcus (Firmicutes) en Veillonella (Firmicutes) soorten, samen met Rothia ( Actinobacteria ) in het bovenste maag-darmkanaal vergeleken met niet-rokers.

Alcoholgebruik, of het nu kortdurend of chronisch is, kan leiden tot dysbiose in de darmen. In gevallen van kortdurend gebruik kan deze dysbiose gedeeltelijk worden teruggedraaid door onthouding. Echter, chronische zware drinkers ervaren verdere veranderingen in hun microbioom, waaronder een afname van Bifidobacterium en Ruminococcaceae, waarvan allemaal bekend is dat ze korteketenvetzuren (SCFAs) produceren die gunstig zijn voor een gezond darmmicrobioom.

Binge drinken en chronisch alcoholgebruik

Dysbiose veroorzaakt door binge drinken en chronisch alcoholgebruik kan de hunkering naar alcohol verder versterken en psychologische aandoeningen zoals angst en depressie verergeren. Meer dan de helft van de chronische alcoholmisbruikers en drugsmisbruikers (inclusief cocaïne en opiaten) vertonen een disfunctie van de darmwand of een “hyperpermeabele” darm en dysbiose.

Immuun cytokinen spelen een rol bij het moduleren van gedrag, en niveaus van pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-1β, TNF-α en IL-8 nemen toe als reactie op verschillende middelenmisbruik. Deze pro-inflammatoire reactie onderstreept de interactie tussen darmmicrobiota en het immuunsysteem in de pathologie van middelenmisbruikstoornissen. Er is waargenomen dat alcohol- en opiaatgebruik pro-inflammatoire Proteobacteria in de darmen verhogen. Als gevolg hiervan heeft probiotica interesse gekregen als een potentiële therapie. Ze kunnen effectief zijn bij de behandeling van angst en depressie, veelvoorkomende comorbiditeiten (tegelijkertijd voorkomen van twee of meer aandoeningen of stoornissen bij één persoon) van middelenmisbruikstoornissen.

Een ander onderzoek door Martinez et al. vond dat de overvloed van de geslachten Lachnospira (Firmicutes)en Oscillospira (Firmicutes) significant hoger was bij cocaïnegebruikers met HIV in vergelijking met HIV-positieve personen die geen cocaïne gebruikten. Deze bevindingen tonen aan dat cocaïnegebruik een negatieve invloed heeft op het darmmicrobioom van de gastheer en zijn metabolieten.

Bovendien heeft antibiotica invloed op de samenstelling van de microbiota en het metabolisme van geneesmiddelen. Recente bevindingen die het gebruik van antibiotica na de bevalling in verband brengen met depressieve symptomen, onderstrepen de noodzaak van verdere klinische studies.

Darmmicrobioom: meer dan alleen bacteriën

Men dacht dat het microbioom uitsluitend uit bacteriën bestond; dit is echter niet het geval. Het herbergt meer dan alleen bacteriesoorten, waaronder virussen, schimmels, protozoa en parasieten (helminthen). Enkele belangrijke bacteriefamilies die de menselijke darm koloniseren zijn Bacteroidetes, Firmicuites, Actinobacteria, Fusobacteria en Proteobacteria. Deze bacteriesoorten metaboliseren complexe voedingsmiddelen om metabolieten te produceren. Zowel gunstige metabolieten zoals SCFA’s, essentiële vitaminen en aminozuren en neurotransmitters. Maar bij dysbiose ook ongunstige stoffen zoals trimethylamine-n-oxiden en lipopolysacchariden (LPS).

Meer specifiek behoren Candida, Escherichia, Enterococcus en Streptococcus tot serotonineproducerende bacteriën, Bifidobacterium en Lactobacillus tot gamma-aminoboterzuur (GABA), terwijl Bacillus en Serratia tot dopamine behoren door de productie van aminozuren in de darmen te beïnvloeden waarvan deze hormonen/neurotransmitters zijn afgeleid. Bacteriële metabolieten bestaan ook uit neuromodulatoren, uremische toxinen, pro-inflammatoire en anti-inflammatoire middelen en metabolieten die bijdragen aan het cellulaire metabolisme van de gastheer voor energie. Schimmels zoals Sacchoromyces boulardii dragen bij aan de productie van noradrenaline. Al met al een complexe communicatie tussen de darmen en de hersenen om als een eenheid te functioneren via endocriene, immunologische en neuronale signaalroutes.

De darmbarrière, de bloed-hersenbarrière en de barrièrepermeabiliteit

Vanwege de aanwezigheid van de bloed-hersenbarrière (BBB) is het onwaarschijnlijk dat neurotransmitters in de darmen rechtstreeks toegang hebben tot de hersenen. Terwijl de BBB doorgaans voorkomt dat neurotransmitters uit de darmen rechtstreeks toegang krijgen tot de hersenen, is er een uitzondering voor gamma-aminoboterzuur vanwege de aanwezigheid van GABA-transporters in de BBB. Ondanks deze beperkte directe toegang kunnen neurotransmitters in de darmen nog steeds indirect invloed hebben op de hersenen door het enterische zenuwstelsel te beïnvloeden.

De mediane eminentie en de nucleus arcuatus, die deel uitmaken van de hypothalamische kernen, zijn uniek gelegen en ontworpen om te communiceren met de perifere systemen. Deze regio’s helpen hormonen en neurotransmitters die in de hersenen worden gemaakt vrij te geven aan de portale en cerebrospinale vloeistof, waardoor ze het autonome zenuwstelsel bereiken zonder de BBB in gevaar te brengen.

Bijvoorbeeld, corticotropin-releasing factor (CRF), een peptidehormoon dat de afgifte van glucocorticoïden uit de bijnieren reguleert na het begin van een stressreactie, passeert de BBB snel en effectief. Corticotropin-releasing factor (CRF), gesynthetiseerd in de paraventriculaire kern van de hypothalamus, wordt snel getransporteerd en opgeslagen in de mediane eminentie van waaruit het de portale circulatie bereikt na het passeren van de BBB om in te werken op de hypofysevoorkwab om ACTH vrij te geven, dat op zijn beurt inwerkt op de bijnieren om glucocorticoïden en epinefrine vrij te geven.

De darmbarrière is een andere methode waarmee de darm-hersen-as wordt veranderd. De darmbarrière bestaat uit twee lagen: een fundamentele enkele laag epitheelcellen die met elkaar verbonden zijn door tight junctions en een slijmlaag. De slijmlaag ondergaat veranderingen in dikte en samenstelling in de loop van de tijd en omvat secretoire IgA en antimicrobiële peptiden. De integriteit van de epitheliale tight junction is de sleutel tot het behoud van de darmbarrière. Stress verandert de expressie van occludin, ZO-1 en andere tight junction-eiwitten, samen met de secretie van Corticotropin-releasing factor (CRF), wat op zijn beurt de permeabiliteit van de darm beïnvloedt.

Veranderingen in de darmflora kunnen de aanwezigheid van schadelijke verbindingen zoals p-cresol verhogen, wat mogelijk de integriteit van de BBB in gevaar brengt. Er zijn significant verhoogde niveaus van p-cresol in de prefrontale cortex van muizen die gevoelig zijn voor angstachtige fenotypes gerapporteerd. Bovendien beïnvloedt de door de darm gegenereerde metaboliet 4-ethylfenylsulfaat de hersenactiviteit en induceert ze gedragingen die lijken op angst.

Na herstel van het darmmicrobioom produceert de darmflora verminderde hoeveelheden neurotoxische metabolieten, waaronder 4-ethylfenylsulfaat, serumglycolaat en imidazolpropionaat. Dit leidt tot een verbeterde darmpermeabiliteit en een vermindering van gedragingen die geassocieerd worden met angst.

De rol van de nervus vagus en depressie bij andere chronische ziekten

De nervus vagus (hersenzenuw X) bevat zowel afferente/sensorische als efferente/motorische vezels. De afferente nervus vagusvezels reageren op diverse stimuli zoals mechanoreceptoren, darmpeptiden, neurotransmitters en microbiële metabolieten en geven deze perifere signalen door aan de verschillende hersengebieden zoals de nucleus tractus solitarius en het limbisch systeem. Na de hersenen bezit de darm inderdaad de hoogste concentratie zenuwuiteinden.

De efferente nervus vagusvezels die uit de nucleus tractus solitarius projecteren, reguleren de intestinale mobiliteit en de secretie van de endocriene activiteit van de pancreas en de bijnieren. De nervus vagus speelt dus een belangrijke rol bij het faciliteren van de bidirectionele werking van de darm-hersen-as.

In een historisch onderzoek leidt gedeeltelijke verwijdering van de maag of gastrectomie tot een hoog voorkomen (43%) van psychiatrische symptomen. Volledige vagotomie is toegepast bij de behandeling van ernstige obesitas, wat leidt tot postoperatieve cognitieve symptomen, voornamelijk gekenmerkt door onverklaarde vermoeidheid en veranderingen in de smaakperceptie.

Obese individuen hebben een lagere microbiële diversiteit vergeleken met mensen met een normaal gewicht, wat leidt tot een aparte groep microbiële metabolieten die de energiehomeostase en GLP-1-secretie op verschillende manieren beïnvloeden. Bovendien lijkt de gevoeligheid van de nervus vagus bij obesitas te zijn aangetast.

De microbiota-darm-hersen-as zou een rol kunnen spelen bij insulineresistentie, niet alleen via de nervus vagus, maar ook via de nauwe associatie met de darmflora. Bij mensen is aangetoond dat het transplanteren van het darmmicrobioom van gezonde individuen naar patiënten met het metabool syndroom de insulinegevoeligheid van de ontvangers verbetert.

De consensus over de effectiviteit van bariatrische chirurgie bij het verminderen van symptomen van geestelijke gezondheid is echter gemengd. Terwijl sommige onderzoeken positieve uitkomsten melden na een follow-up van drie jaar, geven andere aan dat er sprake is van een toename van de novo depressie en angst na de operatie, en sommige vinden geen significante correlatie.

Diermodellen van angst- en depressie-achtig gedrag

Bij knaagdieren is het injecteren van LPS in het peritoneum een gebruikelijke methode om ziektegedrag na te bootsen, dat verband houdt met zowel perifere als centrale ontstekingsreacties. LPS (Lipopolysacchariden), die zich in het buitenste membraan van gramnegatieve bacteriën bevinden, activeren het menselijke immuunsysteem sterk.

Talrijke studies hebben waargenomen dat vagotomie (operatie waarbij de tiende hersenzenuw Nervus Vagus geheel of gedeeltelijk wordt doorgesneden, meestal ter hoogte van het middenrif) de impact van LPS op verschillende aspecten van ziektegedrag vermindert, zoals een verminderde algemene activiteit twee uur na de injectie, veranderingen in sociaal gedrag en veranderingen in voedselgemotiveerd gedrag.

Desondanks heeft vagotomie geen invloed op de niveaus van perifere IL-1B, die toenemen na LPS-behandeling. Integendeel, vagotomie voorkomt niet de door LPS geïnduceerde stijging van IL-1B in de hersenen bij ratten. Dit suggereert dat hoewel vagotomie een impact heeft op bepaalde aspecten van ziektegedrag geassocieerd met perifere ontsteking, het de toename van IL-1B in de hersenen die wordt geïnduceerd door LPS bij ratten niet voorkomt. Wat impliceert dat de communicatie tussen de darmen en de hersenen, vaak aangeduid als de bidirectionele darm-hersenroute, niet uitsluitend afhankelijk is van de nervus vagus.

Andere routes of mechanismen kunnen betrokken zijn bij het overbrengen van signalen van de darmen naar de hersenen, en de nervus vagus is mogelijk niet de exclusieve route voor het overbrengen van gastro-intestinale verstoringen naar het centrale zenuwstelsel als reactie op LPS-geïnduceerde ontsteking.

Angst, depressie en posttraumatische stressstoornis

Angststoornissen komen vaak voor in combinatie met eetstoornissen. Hoewel het microbioom in verband is gebracht met de pathofysiologie van depressie, geven huidige gegevens alleen correlatie aan in plaats van causaliteit. Deze associaties vormen een aanzienlijke uitdaging en talloze onderzoeken hebben benadrukt dat het onderzoeken van de exacte samenstelling van de microbiota geen waardevolle inzichten zal opleveren in het begrijpen van de impact van ons microbioom.

In plaats daarvan lijkt het belangrijker om te focussen op de biochemische paden en samenstelling die door het microbioom worden geboden. De darmmicrobiota faciliteert de communicatie tussen het maag-darmkanaal en het centrale zenuwstelsel via biochemische signaalpaden. Dit omvat het reguleren van de niveaus van circulerende serotonine, kynurenine, tryptofaan en korteketenvetzuren (SCFA).

Deze metabolieten spelen ook een cruciale rol in de darmfunctie. Butyraat, een SCFA, dient specifiek als de primaire energiebron voor coloncellen en helpt verdedigen tegen ontstekingen en colorectale kanker. SCFA’s zoals butyraat spelen een cruciale rol bij het handhaven van de integriteit van de darmbarrière en beïnvloeden het centrale zenuwstelsel door de expressie van neurotrofe factoren afkomstig van de hersenen te moduleren. SCFA’s zijn geïdentificeerd als significante factoren bij psychiatrische stoornissen, met lagere niveaus die worden waargenomen bij depressie.

Posttraumatische stressstoornis (PTSS) is een veelvoorkomende, slopende aandoening die zich kan ontwikkelen na blootstelling aan een daadwerkelijke of dreigende dood, ernstig letsel, trauma of seksueel geweld. Momenteel is het microbioom geen bijdragende factor voor PTSS in de Diagnostic and Statistical Manual-5 (DSM-5). Personen die last hebben van angst en depressie vertonen vaak verstoorde gastro-intestinale symptomen, waaronder constipatie, buikklachten, braken, misselijkheid en een opgeblazen gevoel. Angstige patiënten vertonen vaak symptomen die lijken op die van het prikkelbare darmsyndroom (PDS).

Een toenemend aantal onderzoeken wijst op een nauw verband tussen het optreden van functionele constipatie en een onevenwichtigheid in de darmflora. Bij personen met functionele constipatie is er een afname in de hoeveelheid Phylagroepen in de darmen, terwijl pathogene bacteriën met genen die gekoppeld zijn aan de methanogene paden, waterstofproductie en glycerol, aanzienlijk zijn toegenomen. Een ander onderzoek toonde aan dat depressieve personen hogere niveaus van Clostridium en Actinomycetes in het darmkanaal hadden in vergelijking met gezonde personen.

Weer een ander onderzoek ontdekte dat depressieve personen lagere niveaus van Bacteroidetes en Lactobacillus hadden in vergelijking met hun gezonde tegenhangers Een onderzoek naar interventie met fecale transplantatie onthulde dat een toenemende diversiteit in de darmflora leidde tot verbeteringen in depressie- en angstsymptomen bij patiënten met functionele constipatie. De schommelingen in deze microbiële soorten worden beïnvloed door factoren zoals voedselconsumptie, dieetsamenstelling, biologische klok en het geslacht van de gastheer.

Mensen met depressie ervaren vaak symptomen als slapeloosheid. Hoewel er verschillende mechanismen zijn voorgesteld om het verband tussen depressie en slapeloosheid te verklaren, is er tot nu toe geen consensus bereikt. Escherichia coli en Enterococcus, veelvoorkomende bewoners van het darmkanaal, staan erom bekend serotonine (5-HT) te produceren, dat betrokken is bij de regulatie van de REM-slaap. Bovendien speelt het maag-darmkanaal een belangrijke rol in dit proces, aangezien 90% van de serotonine in het lichaam afkomstig is van chromaffinecellen in het maag-darmkanaal en bepaalde sporenvormende bacteriën de synthese en secretie ervan kunnen moduleren.

Conclusies

Onderzoeken suggereren dat op microbiota gebaseerde therapieën kunnen leiden tot remissie van depressie. Verder onderzoek is nodig om de bijdrage van het darmmicrobioom volledig te begrijpen. Het bevorderen van dit begrip zal de weg vrijmaken voor innovatieve behandelingen, die de uitkomsten van de geestelijke gezondheidszorg verbeteren.
Toekomstig onderzoek moet de relatie tussen dysbiose en depressie, interacties tussen geneesmiddelen en microbiota onderzoeken en specifieke microbiële stammen identificeren die betrokken zijn bij de darm-hersen-as.

Deze inspanningen zullen onderliggende mechanismen blootleggen en op microbiota gebaseerde diagnostiek en therapieën (waaronder voedingsadviezen voor herstel van het darmmicrobioom) ontwikkelen.

Marijke de Waal Malefijt

3 typen online trajecten: Webinars-Individuele supervisies-Groepssupervisies

Organix-dysbiose urinetest

Verkoopprijs € 110,95
Koop deze test hier
Laboratoriumanalyse van de organische zuren benzoëzuur, hippuurzuur, p-hydroxybenzoëzuur, fenylazijnzuur, p-hydroxyfenylazijnzuur, indicaan, dihydroxy-fenylpropinzuur, d-arabinitol, citramalic-, P-cresol en wijnsteenzuur.

Spijsverteringsstoornissen als gevolg van een gebrek aan enzymen, co-enzymen, micronutriënten (vooral vitamines), maar ook dunne darm aandoeningen als mede een onevenwichtige voeding leiden meestal tot een onvolledige afbraak van koolhydraten en eiwitten in de darm. De daaruit voortvloeiende wijziging in de pH-waarde bevordert de groei en verspreiding van pathogene micro-organismen in het bovenste deel van de dunne darm. Deze kiemen transformeren op hun beurt het overschot aan metabolieten in giftige afbraakproducten, de organische zuren, die worden uitgescheiden door de nieren.

De Organix ® dysbiose test
Enkele in de urine gedetecteerde bijproducten van de stofwisseling zijn markers voor een intestinale besmetting met een bepaalde ziektekiem.

Indicaties:
– maag-darm ziektes, SIBO/SIFO
– depressies
– angststoornissen
– concentratiestoornissen
– slaapstoornissen

Organix neuro-test € 149.00; koop deze test hier.

Laboratoriumanalyse van tryptofaanstofwisselingsstoornis; vanillineamandelzuur, homovanillinezuur, 5-hydroxyindolazijnzuur, tryptofaan, xanthurenzuur, l-kynurenine, kynureninezuur, chinolinezuur alsmede de daaruit berekende l-kynurenine/ tryptofaanratio en de kynureninezuur/l-kynurenineratio.Ter bepaling van stoornissen in de tryptofaanstofwisseling.

Met de Organix®-Neuro urinetest heeft u de beschikking over een gevoelige massaspectrometrische methode. Deze kan zinvol worden ingezet bij alle somatische (lichamelijke) ziektes met begeleidende psychische aandoeningen. Vele somatische aandoeningen, zoals virale infecties, cardiovasculaire aandoeningen, atopische- en auto-immuunziekten, chronische inflammatoire darmziekten, prikkelbare darmsyndroom, neurodegeneratieve ziekten, gaan vaak samen met psychische symptomen zoals depressies, angststoornissen en prikkelbaarheid.

Uit een verscheidenheid van klinische en biochemische gegevens blijkt dat het essentiële aminozuur tryptofaan de “missing link” is tussen de somatische en psychiatrische stoornissen. Tryptofaan is een essentieel aminozuur dat bij fysiologische omstandigheden in de neurohormonen serotonine en melatonine omgezet word. Het gevormde serotonine heeft een positieve invloed op de stemming (als antidepressivum), werkt pijnstillend en ontspannend. In het maagdarmkanaal heeft serotonine invloed op de motiliteit, secretie en pijnbeleving. Tryptofaanafbraak treedt fysiologisch op door hepatische tryptofaan- 2,3-dioxygenase (TDO) via de oxidatieve kynureninestofwisseling.

Als er storingen zijn in deze stofwisseling (meestal door een tekort aan micronutriënten), kan zich dit uiten in psychische en neurodegeneratieve ziekten.

Indicaties:
– maag-darm ziekten
– depressies
– angststoornissen
– concentratiestoornissen
– therapie met SSRI’ s
– slaapstoornissen
– stress
– neurodegeneratieve ziektes