Darmmicrobioom en geneesmiddelinteracties

Het vermogen van medicijnen, vooral antibiotica, om de samenstelling en activiteit van het microbioom te veranderen is al lang bekend. Er is echter aanzienlijk minder aandacht besteed aan de manier waarop de intra- en inter-individuele samenstelling en activiteit van het microbioom de werking, het temperament, de effectiviteit en de toxiciteit van geneesmiddelen beïnvloeden [1-2].

Elke hoek van het lichaam wordt bewoond door microben, gezamenlijk bekend als het darmmicrobioom. Duizenden publicaties in de afgelopen tien jaar hebben beschreven hoe deze micro-organismen de menselijke fysiologie, gezondheid en ziekte beïnvloeden, en honderden bedrijven zijn opgericht om op het microbioom gebaseerde geneesmiddelen te ontwikkelen.

Deze discipline die de relatie tussen microbiomen, farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) bestudeert, staat bekend als farmacomicrobiomics [3-4].

Vermeende mechanismen in de farmacomicrobiomica

Onderzoek toont aan dat microbiomen op verschillende locaties (de darmen en elders) op meerdere manieren (van zeer direct tot meer indirect) met geneesmiddelen interageren, wat resulteert in veranderingen in de biologische beschikbaarheid, werkzaamheid en veiligheidsprofielen van een geneesmiddel.

Globaal gesproken kunnen deze microbioom-geneesmiddelinteracties in vier categorieën worden geclusterd:
A. Biotransformatie, waarbij sprake is van de directe chemische verandering van een geneesmiddel door microbiële enzymen.
B. Metabolische interferentie, waarbij chemicaliën die voortkomen uit de activiteit van het microbioom indirect het metabolisme van ons darmmicrobioomgeneesmiddel verstoren.
C. Bioaccumulatie, of het vasthouden of opnemen van medicijnen door leden van het microbioom.
D. Andere mechanismen, waarbij is aangetoond dat de samenstelling of activiteit van het microbioom resulteren in verschillende behandelresultaten. Deze relaties zijn grotendeels onbekend, hoewel complexe interacties met het immuunsysteem, modulatie van de genexpressie van ons darmmicrobioom en neoantigeen-achtige microbiële moleculaire nabootsing gesuggereerd zijn als potentiële mechanismen.

Neoantigenen zijn een direct gevolg van de DNA-mutaties die aminozuurveranderingen veroorzaken en daarmee een toename van de immunogeniciteit. Neoantigenen worden gevormd als gevolg van de veranderingen die optreden in de eigen eiwitten in de cellen. Bijvoorbeeld roken, luchtvervuiling en chemicaliën kunnen auto-immuniteit veroorzaken door de vorming van neoantigenen door binding van de giftige stoffen aan het weefsel, waardoor een veranderde eiwitstructuur ontstaat. De neoantigenen zullen vervolgens het adaptieve immuunsysteem activeren.

Bekende microbioom-geneesmiddel-interacties

A. Biotransformatie

Biotransformatie verwijst naar een directe verandering van de chemische structuur van een medicijn door de werking van bepaalde enzymen uit leden van een microbioom, wat kan leiden tot verschillende gevolgen voor de bestemming en de activiteit van een medicijn.

Prontosil
Microbiële activering van pro-medicijnen in actieve vormen was een van de eerste bekende voorbeelden van microbioom-geneesmiddelinteracties. Al in de jaren dertig werd beschreven dat het antimicrobiële geneesmiddel prontosil uit het pre-antibioticatijdperk (waarvan de actieve antibacteriële metaboliet sulfanilamide is) niet alleen wordt verminderd door azoreductasen in de lever, maar ook door azoreductase-enzymen in de darmmicrobiota, wat leidt tot een toename van de werkzaamheid ervan [8-9].

Azoreductase-enzymen in de microbiota
Uit onderzoek in de eiwitdatabase blijkt dat naar verluidt zeer weinig micro-organismen meerdere azoreductase-enzymen bevatten, zoals Staphylococcus aureus (Chen et al. 2005), Pseudomonas aeruginosa (Ryan et al. 2010), Bacillus subtilis (Nishiya en Yamamoto 2007; Sugiura et al. al. 2006), Bacillus sp. B29 (Ooi et al. 2009) en Bacillus anthracis (UniProt Consortium, 2021). Een eerdere studie karakteriseerde het YhdA-azoreductase-enzym uit Bacillus velezensis -stam AB (Bafana et al. 2021).

Aminosalicylaten
Een soortgelijk geval wordt aangetroffen bij aminosalicylaten (ook bekend als 5-ASA- geneesmiddelen) zoals sulfasalazine, dat op grote schaal wordt gebruikt bij inflammatoire darmziekten (IBD). Deze geneesmiddelen combineren hun actieve stof (5-ASA) chemisch met andere delen, waarvan ze moeten worden gescheiden om hun ontstekingsremmende effect teweeg te brengen. Microbiële azoreductasen zijn ook de enzymen die verantwoordelijk zijn voor deze transformatie, wat betekent dat ze in feite worden geactiveerd door micro-organismen en niet door het menselijk metabolisme.

Microbiële biotransformatie leidt echter niet altijd tot een gunstig effect. Uit recent onderzoek blijkt bijvoorbeeld dat 5-ASA, zodra het vrijkomt door microbiële activiteit, kan worden geïnactiveerd door enzymen zoals thiolasen en acyl-CoA N-acyltransferasen uit het microbioom [10] .

Dioxine
Een ander bekend voorbeeld van inactivatie van een medicijn door het darmmicrobioom is digoxine. Dit geneesmiddel, dat wordt gebruikt bij de behandeling van chronisch hartfalen, is ontwikkeld om cardiovasculaire cellen te bereiken om hun contractiliteit te vergroten [11]. Leden van het darmmicrobioom kunnen echter de lactonring ervan verkleinen, waardoor deze wordt omgezet in de inactieve metaboliet, dihydrodigoxine, waardoor de biologische beschikbaarheid en activiteit dramatisch worden verminderd [12] .

Levodopa
Een zeer paradigmatisch voorbeeld van hoe microben het metabolisme van geneesmiddelen kunnen veranderen, is het lot van levodopa , een medicijn tegen de ziekte van Parkinson, in de darmen. Om zijn therapeutische werking te bewerkstelligen, moet dit molecuul in de darmen worden opgenomen en naar de hersenen reizen, waar het door menselijke enzymen wordt gedecarboxyleerd om dopamine vrij te geven. Het is echter al lang bekend dat menselijke spijsverteringsdecarboxylasen levodopa in de darmen kunnen afbreken, waardoor het de doellocatie niet kan bereiken.

Dit is de reden waarom levodopa routinematig wordt gecombineerd met carbidopa, dat deze menselijke darmdecarboxylasen remt, wat op zijn beurt een lagere dosering van levodopa mogelijk maakt en de bijwerkingen vermindert [13]. Meerdere leden van het darmmicrobioom brengen echter ook decarboxylasen tot expressie die niet worden geremd door carbidopa en die in staat zijn de afbraak van levodopa te katalyseren, waardoor de biologische beschikbaarheid ervan wordt verminderd [14-19]. De afgelopen jaren zijn verschillende groepen op zoek naar adjuvante therapieën om microbiële decarboxylasen te remmen om deze microbiële inactivatie van levodopa te minimaliseren [20].

5-Fluorouracil (5-FU) en irinotecan
Er zijn al meerdere biotransformaties in het darmmicrobioom beschreven, en oncologische therapie heeft veel aandacht getrokken. Bijvoorbeeld in chemotherapeutische middelen zoals 5-Fluorouracil (5-FU) en irinotecan. In het eerste geval leveren microbiële dihydropyrimidine-dehydrogenasen een minder actieve vorm van het medicijn op [21]. In laatstgenoemde gevallen geven microbiële β-glucuronidasen een meer giftige chemische soort af [22]. Net als in het geval van levodopa worden er strategieën onderzocht om deze enzymen te remmen om hun klinisch schadelijke impact op het geneesmiddelmetabolisme te verzachten[ 22-24].

De meeste farmacomicrobiomische onderzoeken hebben zich geconcentreerd op de darmen. Er is echter ook gesuggereerd dat microbiomen uit andere locaties interfereren met geneesmiddelen. Ook hier hebben de meest prominente voorbeelden betrekking op kankertherapie.

Gemcitabine
Gemcitabine is een antineoplastisch middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van verschillende soorten kanker. Om dit medicijn zijn therapeutische effect te laten ontlokken, moet het worden opgenomen door de kwaadaardige cellen en worden omgezet door tumordeaminasen.

Als de tumor echter wordt geïnfiltreerd door intratumorale bacteriën, wat volgens meerdere auteurs niet ongewoon is bij verschillende soorten kanker [25-28] , kunnen deze microben gemcitabine inactiveren met hun eigen deaminasen voordat het de doeltumorcellen bereikt. Adjuvante therapie gericht op het remmen van deze bacteriële enzymen [29] of de transporteiwitten die deze microben gebruiken om gemcitabine op te nemen [30] heeft enige voorlopige belofte getoond in het verlagen van de tumorresistentie tegen gemcitabine.

B. Metabolische interferentie

Oxaliplatine en irinotecan
Interacties tussen microbioom en geneesmiddelen kunnen overweldigend complexer zijn dan louter enzymatische modificatie van medicijnen. Om onduidelijke redenen versterken hogere niveaus van butyraat afkomstig uit het darmmicrobioom bijvoorbeeld het therapeutische effect van het chemotherapeutische middel oxaliplatine [31] en verhogen ze de gevoeligheid van darmkankercellen voor irinotecan [32] .

Urolithine B en cisplatine en paclitaxel
Ook is aangetoond dat urolithine A, een metaboliet die voortkomt uit de transformatie van tannineverbindingen uit voedsel door de darmbacteriën, de werkzaamheid van 5-FU verbetert [33].
Aan de andere kant is urolithine B in verband gebracht met een verhoogde toxiciteit van cisplatine en paclitaxel [34]. De metabolische interferenties van het microbioom en geneesmiddelen kunnen echter uiterst ingewikkeld zijn. De meeste zijn volledig onbekend, hoewel er enkele mechanistische inzichten bestaan.

Paracetamol
De toxiciteit van het wijdverbreide pijnstillende en koortswerende paracetamol kan worden vastgesteld door de niveaus van een metaboliet in de urine te onderzoeken vóór toediening van het geneesmiddel [35]. Deze metaboliet is p-cresol, een fenolderivaat (onderzoek organische zuren test) dat wordt gegenereerd door het metabolisme van aromatische aminozuren door bepaalde soorten darmbacteriën, en dat, belangrijker nog, mensen niet zelf kunnen produceren.

Zodra microben p-cresol in de darm produceren, wordt het geabsorbeerd en door de bloedbaan naar de lever getransporteerd, waar het moet worden ontgift door een o-sulfoneringsreactie voordat het in de urine wordt uitgescheiden. Niettemin zijn paracetamol en p-cresol structureel vergelijkbaar, dus strijden beide om ontgifting door dezelfde reactie in de lever.
Als de p-cresol-genererende microbiële activiteit hoog is, verzadigen de circulerende p-cresol-niveaus de hepatische sulfoneringscapaciteit (Sulfatie/SULT1A1), waardoor de lever vatbaarder wordt voor paracetamoltoxiciteit [35].

C. Bioaccumulatie

Een recenter beschreven mechanisme waarmee het microbioom het lot van geneesmiddelen kan beïnvloeden, staat bekend als bioaccumulatie .

Cholesterolverlagende simvastatine en antidepressivum duloxetine
Er is waargenomen dat bepaalde microben medicijnen internaliseren en ze een tijdje intracellulair opslaan, voordat ze chemisch modificeren, of zelfs zonder ze überhaupt te modificeren. Er is aangetoond dat dit fenomeen de biologische beschikbaarheid en het therapeutische effect van bepaalde geneesmiddelen, zoals het cholesterolverlagende simvastatine en het veelgebruikte antidepressivum duloxetine , vermindert of vertraagt [36-37].

Een intrigerend inzicht verkregen met dit antidepressivum is dat de bioaccumulatie ervan door bacteriën hun groei niet verandert, hoewel het wel hun gedrag verandert (gemeten als metabolietensecretieprofiel).
Vroeg experimenteel bewijs suggereert dat meerdere geneesmiddelen uit verschillende klassen onderhevig kunnen zijn aan bioaccumulatie.

D. Andere mechanismen

Er wordt al lang gesuggereerd dat het darmmicrobioom een rol speelt bij de carcinogenese en er zijn veranderingen in het microbioom waargenomen die parallel lopen met de progressie van kanker [38-39]. Klinische en preklinische onderzoeken van de afgelopen jaren hebben echter aangetoond dat de samenstelling van het microbioom het succes van immuun-oncologische therapie diepgaand kan beïnvloeden.

CTLA-4 monoklonaal antilichaam ipilimumab
Een van de eerste rapporten over de relatie tussen microbioom en kankertherapie werd in 2015 gepubliceerd. In deze studie observeerden onderzoekers dat kiemvrije muizen of dieren waarvan het microbioom was uitgeput met orale antibiotica, niet reageerden op behandeling met de anti-microbioom CTLA-4 monoklonaal antilichaam ipilimumab. Ook werd geconstateerd dat de samenstelling van en de veranderingen in het darmmicrobioom gecorreleerd waren met het succes van de behandeling met ipilimumab bij patiënten met menselijke melanoom [40] .
Latere studies bevestigden dat de samenstelling van het microbioom niet alleen de werkzaamheid van de behandeling beïnvloedt, maar ook de bijwerkingen ervan [41-42]

Anti-PD-L1-therapie
Soortgelijke waarnemingen zijn gerapporteerd bij verschillende soorten maligniteiten die verder gaan dan melanoom, zoals colorectale en leverkanker, en bij andere biologische geneesmiddelen zoals anti-PD-L1-therapie [43-45].

Dit alles heeft geleid tot grote belangstelling van veel farmaceutische bedrijven voor het identificeren van op het microbioom gebaseerde biomarkers voor de ontwikkeling van begeleidende diagnostiek [46] , evenals voor strategieën om het microbioom te ontwikkelen als adjuvante behandeling met biologische geneesmiddelen en celtherapieën.

Mechanismen voor deze verschijnselen zijn onbekend, en er bestaat geen consensus over welke microbioomsamenstelling de juiste is voor optimale resultaten van immunotherapie, hoewel een meer diverse darmmicrobiële gemeenschap over het algemeen geassocieerd wordt met een betere klinische respons [40-43-45-47]. Bij gebrek aan mechanismen beweren sommige auteurs dat het succes van microbioom-make-up en oncologische behandelingen eerder correlatief dan causaal is.

Antibiotica
In ieder geval benadrukken veel van deze onderzoeken dat blootstelling aan antibiotica voorafgaand aan immunotherapie verband houdt met slechtere klinische resultaten in termen van responspercentage, progressievrije overleving, algehele overleving en bijwerkingen, en dat daarom het gebruik van antibiotica bij kankerpatiënten zoveel mogelijk moet worden vermeden. [47-48].

Anti-CD19 chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie
In feite heeft deze waarneming zich recentelijk ook uitgebreid tot anti-CD19 chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie , tenminste bij B-cellymfoom en leukemie [49]. De meeste onderzoeken veronderstellen dat deze verschillen in klinische resultaten microbioom-gemedieerd zijn, dat wil zeggen dat de veranderingen in het darmmicrobioom veroorzaakt door behandeling met antibiotica verantwoordelijk zijn voor de verschillende behandelresultaten.

Implicaties en toekomstige vooruitzichten

Er is nog weinig bekend over de omvang en de mechanismen van de complexe relatie tussen het microbioom en medicijnen. Veel aanwijzingen wijzen echter in de richting van dat ze niet alleen bestaan, maar dat ze ook een belangrijke factor zijn in de manier waarop medicatie werkt en in de manier waarop het menselijk lichaam erop reageert.

We mogen niet vergeten dat de kosten voor het op de markt brengen van een medicijn de afgelopen 70 jaar elke negen jaar bijna zijn verdubbeld, met schattingen die variëren van 2,6 tot 6 miljard dollar per nieuw medicijn [50-52], wat bekend staat als de wet van Eroom [50-52]. (Wet van Moore achterstevoren gespeld) [53]. Momenteel wordt slechts ongeveer 8% van de kandidaat-geneesmiddelen die aan fase 1-studies deelnemen uiteindelijk goedgekeurd voor commercialisering [54], waarbij de belangrijkste redenen voor het falen een gebrek aan werkzaamheid (30 %), onaanvaardbare klinische veiligheid en toxiciteit (30 %) en een slechte farmacokinetiek (10%) zijn [55].

Zoals hierboven beschreven kan een beter begrip van farmacomicrobiomics helpen om al deze uitdagingen gedeeltelijk op te lossen en de manier te veranderen waarop geneesmiddelen worden bedacht en ontworpen.

Weten hoe microben in het lichaam werken en hoe de veranderingen in het microbioom die gepaard gaan met ziekteprogressie het metabolisme en de werking van geneesmiddelen beïnvloeden, zal ook van cruciaal belang zijn voor de ontwikkeling van gepersonaliseerde geneeskunde.

In de toekomst zal het microbioom slechts één integraal onderdeel worden van de ontwikkeling van geneesmiddelen, van PK/PD-onderzoeken en van de stratificatie van patiënten, en zullen microbioom-engineeringstrategieën worden ontwikkeld om de klinische resultaten van veel verschillende therapieën te optimaliseren.

Marijke de Waal Malefijt

Meer lezen?

Darmbacteriemetaboliet urolithine bevordert gezondheid.
Darmmicrobioom heeft effect op medicatie.
Grote rol darmmicrobioom bij Parkinson.

Boswellia (5-ASA) effectiever bij colitis ulcerosa dan ontstekingsremmer sulfasalazine

Pilotstudies suggereren dat boswellia (5-ASA)(driemaal daags 350 mg gedurende 6 weken) effectiever is bij colitis ulcerosa dan ontstekingsremmer sulfasalazine (driemaal daags 1000 mg). De kans op remissie was groter in de boswelliagroep (82%) dan in de sulfasalazinegroep (75%).
In Duitsland wordt boswellia-extract veelvuldig gebruikt door mensen met inflammatoire darmziekten.
Gerhardt H et al. Therapy of active Crohn disease with Boswellia serrata extract H15. Z Gastroenterol. 2001;39:11-17.
Gupta I et al. Effects of Boswellia serrata gum resin in patients with ulcerative colitis. Eur J Med Res. 1997;2:37-43.
Gupta I et al. Effects of gum resin of Boswellia serrata in patients with chronic colitis. Planta Med. 2001;67:391-395.
Joos S et al. Use of complementary and alternative medicine in Germany – a survey of patients with inflammatory bowel disease. BMC Complement Altern Med. 2006;6:19.
Madisch A et al. Boswellia serrata extract for the treatment of collagenous colitis. A double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter trial. Int J Colorectal Dis. 2007;22(12):1445-51.
Kafil TS et al. Interventions for treating collagenous colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2017;11:CD003575.
https://www.orthokennis.nl/artikelen/boswellia-serrata

Farmacogenetische test

Met een DNA-test kan een specifieke variatie in het UGT1A1 gen worden gevonden. Deze variatie is er de oorzaak van dat het middel irinotecan minder goed wordt afgebroken, met als gevolg een groter risico op ernstige bijwerkingen. Uit het onderzoek blijkt dat, wanneer een patiënt deze variatie in het UGT1A1 gen heeft, een lagere dosering kan worden voorgeschreven. Met de lagere dosering kan het risico op bijwerkingen worden verminderd, terwijl de gewenste werking van irinotecan behouden blijft.

Marcel Verhey, hoogleraar radiotherapie aan het Radboud UMC in Nijmegen, stelt dat dit onderzoek het belang aantoont om vooraf met een DNA-onderzoek vast te stellen hoe een patiënt reageert op een medicijn. Hij noemt deze benadering een goed voorbeeld van een persoonsgerichte behandeling (medicatie op maat).

UGT1A1, IFNL3, DPYP en chemotherapie

Echter niet alleen UGT1A1 is betrokken bij een behandeling met chemotherapie. In het nieuws bericht van 12 januari 2019 is er ook al eens aandacht besteed aan het nut van DNA-onderzoek bij gebruik van het chemomiddel 5-FU.
Echter, ook de genen IFNL3 en DPYD zijn van invloed bij toepassen van chemotherapie. Al deze genen maken deel uit van het testprogramma van niFGo.

Lees hier: Veiliger chemotherapie na dna onderzoek.
Lees hier: Nederlands onderzoek maakt chemotherapie veiliger we kunnen erg veel leed wegnemen.

CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, en CYP1A2 zijn belangrijke genen, die een rol spelen bij het afbreken van medicijnen waaronder Paracetamol en ibuprofen.

Urolithine in de voeding

Een gevarieerde voeding inclusief rood fruit is cruciaal voor voldoende urolithine-aanmaak. Echter, als de darmflora ontregeld is of bessen en noten geen onderdeel zijn van de voeding, dan zou het direct toedienen van urolithine als voedingssupplement mogelijk een uitkomst kunnen bieden bij uiteenlopende aandoeningen en ziekten.
Directe suppletie van urolithine omzeilt de noodzaak van een juiste samenstelling van de darmflora voor de omzetting. Wanneer iemand wegens aanwezige voedselintoleranties geen bessen of noten kan verdragen, is orale suppletie een optie. Bij ouderen met kauw- of slikklachten en acute darmklachten, uitputting en/of spierklachten kan suppletie van urolithine ook een uitkomst zijn. Eenmaal geabsorbeerd heeft urolithine een positieve invloed op de mitochondriale en cellulaire gezondheid. (3,4) Afhankelijk van de darmflora worden verschillende typen urolithine gemetaboliseerd. In een studie werden urolithine-A en urolithine-B in verband gebracht met de cardiovasculaire risico’s bij obese en slanke personen. Een mediterraan dieet zorgt voor een positief veranderde samenstelling van de darmflora en geeft een hogere aanmaak van urolithine.
Eet met regelmaat de volgende voedingsmiddelen voor voldoende urolithine-omzetting: appels, granaatappels, blauwe en rode bessen, bramen, frambozen, cranberries, druiven, aardbeien, zoete en zure kersen, walnoten, pecannoten, amandelen, hazelnoten.
https://www.natuurdietisten.nl/darmbacteriemetaboliet-urolithine-bevordert-gezondheid/

Organix-dysbiose urinetest

Koop deze test hier
Laboratoriumanalyse van de organische zuren benzoëzuur, hippuurzuur, p-hydroxybenzoëzuur, fenylazijnzuur, p-hydroxyfenylazijnzuur, indican, P-cresol, dihydroxy-fenylpropinzuur, d-arabinitol, citramalic- en wijnsteenzuur.

Spijsverteringsstoornissen als gevolg van een gebrek aan enzymen, co-enzymen, micronutriënten (vooral vitamines), maar ook dunne darm aandoeningen als mede een onevenwichtige voeding leiden meestal tot een onvolledige afbraak van koolhydraten en eiwitten in de darm. De daaruit voortvloeiende wijziging in de pH-waarde bevordert de groei en verspreiding van pathogene micro-organismen in het bovenste deel van de dunne darm. Deze kiemen transformeren op hun beurt het overschot aan metabolieten in giftige afbraakproducten, de organische zuren, die worden uitgescheiden door de nieren.

De Organix ® dysbiose test omvat een analyse van organische zuren.
Enkele in de urine gedetecteerde bijproducten van de stofwisseling zijn markers voor een intestinale besmetting met een bepaalde ziektekiem.

Indicaties:
– maag-darm ziektes (vooral intestinale fructose-intolerantie), SIBO/SIFO
– depressies
– angststoornissen
– concentratiestoornissen
– slaapstoornissen
– hormonale stoornissen