Longmicrobioom en pathogenese van luchtwegaandoeningen

Het bacterioom van de longen is de laatste tijd intensief bestudeerd, maar relatief weinig onderzoek is gericht op het mycobiom en viroom. Het longmicrobioom bestaat voornamelijk uit bacteriën, schimmels en virussen. De relatie tussen het longmicrobioom en het orofaryngeale en darmmicrobioom, met name de darm-long-as, is intensief bestudeerd. De darm-long-as is bidirectioneel en beïnvloedt de progressie van darm- en longziekten op het gebied van metabolisme, immuniteit en andere aspecten.

De dominante populatie en de hoeveelheid van het microbioom verschillen in gezonde en zieke longen. De samenstelling en omvang van het longmicrobioom veranderen dynamisch onder invloed van verschillende ziekten. Zo is bijvoorbeeld bij patiënten met astma en COPD het aantal pathogene Proteobacteria, met name Haemophilus , toegenomen, terwijl bij patiënten met cystische fibrose (CF) het aantal Candida albicans is toegenomen.

Hieruit volgt dat dysbiose in het longmicrobioom, die de samenstelling en omvang van het longmicrobioom verstoort, van invloed is op het ontstaan, de progressie en de prognose van ziekten. Daarom kan het longmicrobioom worden beschouwd als een indicator voor ziekte en diagnose.

Bovendien is het longmicrobioom, vanwege zijn geografische locatie, sterk verbonden met het orofaryngeale en darmmicrobioom. Talrijke gevallen hebben de interactie tussen orale, darm- en longmicroben bevestigd.

Als orale micro-organismen de longen binnendringen en zich verspreiden, kunnen ze direct de longmicrobiële gemeenschap vormen en de groei van longbacteriën rechtstreeks beïnvloeden.

Veranderingen in het longmicrobioom zijn gerelateerd aan het ontstaan, de ontwikkeling en de prognose van longkanker. De samenstelling van het longmicrobioom verschilt per situatie, waarbij Streptokokken en Staphylococcen bijvoorbeeld vaker voorkomen bij kankerpatiënten, terwijl het tegenovergestelde geldt voor personen zonder kanker. Longmicro-organismen en hun producten beïnvloeden klinische behandelingen, met name immunotherapie.

Zowel immunotherapie als de prognose verslechteren bij een veranderde microbiële samenstelling. Het combineren van microbiële therapie met de behandeling van longkanker kan leiden tot een verbetering van de effectiviteit.

Samenstelling van het longmicrobioom

Bacteriën (bacterioom)
Om het microbioom van de long te onderzoeken, moeten we daarom de bacteriële, schimmel- en virale groepen (het zogenaamde “mycobioom” en “viroom”) die in de long voorkomen, bestuderen.

Omdat de samenstelling en de dominante gemeenschap van het longmicrobioom dynamisch variëren met de toestand van de long, kunnen verschillende ziekten leiden tot verschillende microbiële gemeenschappen.

Het kernmicrobioom van de longen omvat Pseudomonas(Pylum Proteobacter) , Streptococcus , Proteus , Clostridium , Haemophilus(pylum Proteabacter) , Veillonella(phylum Bacillota) en Porphyromonas(Phylum Bacteroidota).

Onder deze bacteriën zijn Firmicutes en Bacteroidetes de meest voorkomende fyla, en Streptococcus, Prevotella en Veillonella de meest voorkomende geslachten. Onderzoek heeft aangetoond dat de samenstelling van het longmicrobioom niet permanent is, maar dynamisch verandert afhankelijk van de immuunrespons van het lichaam en de migratiebewegingen van de bovenste luchtwegen.

In tegenstelling tot bijvoorbeeld de huid en de darmen, die robuuste en zelfonderhoudende microbiomen hebben, kan het longmicrobioom dus migreren vanuit aangrenzende gebieden zoals de orofarynx en de bovenste luchtwegen. De continue migratie van micro-organismen tussen deze gebieden impliceert dat het longmicrobioom zich in een constante staat van verandering bevindt, waarbij willekeurig nieuwe soorten worden geïntroduceerd of verwijderd.

Na uitgebreid onderzoek weten onderzoekers dat de darmmicrobiota een dominante rol speelt bij de regulatie van de ontwikkeling van het darmslijmvlies en de rijping van het spijsverteringsstelsel. De eubiosis van het longmicrobioom zorgt voor een schone en veilige omgeving door deel te nemen aan de immuunrespons en ontstekingen te voorkomen.

Analoog hieraan speculeren wetenschappers dat de longmicrobiota ook een vergelijkbare functie heeft bij het reguleren van het longmilieu en de immuniteit. Mensen met een tekort aan longspecifieke microbiële gemeenschappen vertonen kenmerken van T-helper 17 (Th17)/neutrofiele mucosale immuniteit en hebben een zwakkere aangeboren immuunfunctie, wat wijst op een potentieel immunomodulerend mechanisme.

In de experimenten van Dickson et al. bleken de samenstelling van de microbiële gemeenschap en de bacteriële diversiteit van de longen van muizen negatief gecorreleerd te zijn met de niveaus van inflammatoire cytokinen, waaronder interleukine-1α (IL-1α) en IL-4, wat de invloed van het pulmonaire bacteriome op ontsteking en immuniteit aantoont.

Schimmels (mycobioom)
In vergelijking met de grote familie van bacteriën worden de aanwezigheid en de rol van schimmels vaak over het hoofd gezien. Volgens de beschikbare studies zijn de schimmelsoorten in gezonde longen divers en verschillen ze van die in zieke longen.

Ascomyceten en Streptomyces zijn de meest voorkomende taxa, gevolgd door Candida, Saccharomyces, Penicillium, Dictyostelium en Fusarium. Onder hen domineren Candida spp. Daarnaast zijn ook Aspergillus, Davidiellaceae en Eurotium aanwezig.

In tegenstelling tot bacteriën, die direct betrokken zijn bij de regulering van het longmilieu en de immuunrespons van het organisme, hebben wetenschappers ontdekt dat het longmycobiom een cofactor lijkt te zijn in de immuunrespons en ontsteking van de gastheer.

Het longmycobiom kan dus bijdragen aan een verminderde longfunctie en ziekteprogressie. Bovendien beïnvloedt de schimmelgroep het gedrag van bacteriën door middel van verschillende interacties, wat resulteert in positieve of negatieve interacties tussen leden van het longmicrobioom.

Specifiek kunnen schimmels en bacteriën biofilmstructuren produceren die schimmels en/of bacteriën beschermen tegen uitdroging, medicijnen en aanvallen door immuuncellen. Dit leidt tot de ontwikkeling van stammen die multiresistent zijn tegen antimicrobiële middelen en zich kunnen verspreiden.

Momenteel bieden studies in dit stadium een veelbelovend inzicht in de interacties tussen schimmels en bacteriën en hun rol in de gezondheid van organismen en ziekten. Recente studies hebben een sterk verband aangetoond tussen schimmels en kanker. Schimmels, hoewel in kleine aantallen aanwezig, komen veel voor in alle belangrijke vormen van kanker bij de mens, en specifieke schimmelgemeenschappen voorspellen de prognose van kanker.

Virus (viroom)
Het viroom kan worden gedefinieerd als de som van alle virussen die in een bepaalde omgeving zijn aangetroffen. Het menselijke viroom omvat alle prokaryotische en eukaryotische virussen die in het menselijk lichaam voorkomen. Deze virussen variëren afhankelijk van hun locatie, omdat elke locatie een unieke micro-omgeving creëert.

Bij mensen verschilt het aantal virusdeeltjes per lichaamsdeel. Zo zijn er bijvoorbeeld 109 virusdeeltjes/g in de darminhoud en 108 deeltjes/ml in de orofarynx, neusholte, farynx en speeksel. Het aantal virusdeeltjes in de longen is echter lager dan in de darmen en orofarynx.

De meeste virale sequenties worden ingedeeld in de volgende drie hoofdfamilies: Paramyxoviridae, Picornaviridae en Orthomyxoviridae. Alfa-papillomavirus, KI-polyomavirus, WU-polyomavirus en Adenoviridae Masto-adenovirus zijn aanwezig in de luchtwegen van gezonde mensen.

Daarnaast werd een nieuw geïdentificeerde virusfamilie, genaamd Redondoviridae vanwege hun ringvormige genoom, geïdentificeerd in de macrogenoomsequentie van de luchtwegen van gezonde en zieke patiënten. Een onderzoek naar respiratoire viromen toonde een lagere virale gemeenschapscomplexiteit aan bij gezondemensen.

Bij gezonde kinderen bestaat het viroom bijvoorbeeld voornamelijk uit leden van de Anapoviridae, met een kleiner aandeel humaan herpesvirus (HHV). In ziektevrije longen is de familie Anapoviridae het meest voorkomende eukaryotische virus, met af en toe de detectie van herpesvirussen, papillomavirussen, retrovirussen en andere respiratoire virussen.

Deze virussen kunnen de gezondheid en ziekte reguleren en de fysiologische toestand van de gastheer beïnvloeden. Zo vormden verschillende families van Anelloviridae in het bronchoalveolaire spoelvloeistof (BALF) van patiënten die een longtransplantatie ondergingen bijna 70% van het longviroom, en deze werden als pathogeen beschouwd. Daarnaast veroorzaken verschillende virussen ziekten met uiteenlopende effecten op het longmetabolisme.

Het viroom functioneert anders in een gezonde long dan in een zieke long, of zelfs omgekeerd. Studies suggereren dat virale latentie voordelig kan zijn voor de gastheer, omdat het een verhoogde basale immuunstatus creëert om latere bacteriële infecties te bestrijden.

Door langdurige virale latentie blijft het lichaam IFN-γ produceren en macrofagen activeren.

Tot nu toe is het meeste onderzoek gedaan naar DNA-virussen en minder naar RNA-virussen en retrovirussen, en het verkennen van het pulmonaire viroom is nog niet voltooid. Toekomstige studies zouden zich kunnen richten op de samenwerking van virussen met andere micro-organismen in het longmicrobioom. Dit zou het mysterie van ziekteprocessen kunnen ontrafelen door de mechanismen van beïnvloeding tussen verschillende organismen op te helderen.

Verschil darmmicrobiota en longmicrobiota

Vergeleken met de darmmicrobiota heeft de longmicrobiota een lagere α-diversiteit en abundantie. Door te bestuderen hoe het lokale microbioom de immuniteit op andere locaties beïnvloedt en hoe de darmmicrobiota andere organen beïnvloedt, hebben wetenschappers termen bedacht zoals de “darm-hersen-as” en de “darm-long-as“. Zoals de naam al aangeeft, verwijst de darm-long-as naar de interactie tussen de darm en de longen.

De darmmicrobiota bestaat uit duizenden micro-organismen die de longmicrobiota kunnen beïnvloeden door liganden, metabolieten en immuuncellen te produceren die via de bloedbaan de longen bereiken om de longimmuniteit te reguleren.

Via deze circulerende cellen en metabolieten kan het darmmicrobioom de longimmuniteit rechtstreeks beïnvloeden en mogelijk ook de samenstelling van het longmicrobioom. De longmicrobiota is ook belangrijk voor een gezonde immuunrespons. Door interacties met epitheelcellen en immuuncellen is het betrokken bij de vorming van de aangeboren en adaptieve immuunrespons in de longen.

Darm-Long-As

Het darmmicrobioom kan de longfunctie beïnvloeden via zowel immuun- als metabolische routes. Er is aanzienlijk bewijs dat de cruciale rol van het darmmicrobioom bij abnormale immuunreacties, zoals astma, aantoont. Zo is bij zuigelingen en baby’s de aanwezigheid van pathogene bacteriën in de longen en darmen gerelateerd aan het latere ontstaan van allergische astma. Depner en collega’s onderzochten veranderingen in de darmflora bij pasgeborenen van 2 tot 12 maanden en bestudeerden de relatie tussen de darmflora en allergische astma.

De darmmicrobiota kan via lipopolysaccharide (LPS) de TLR4/NF-κB-route in het pulmonale immuunsysteem moduleren, oxidatieve stress verhogen en longschade veroorzaken door de darmbarrière te beïnvloeden. Gesegmenteerde draadvormige bacteriën in de darm stimuleren Th17-reacties in de longen en beschermen deze tegen infectie en sterfte door Streptococcus pneumoniae.

Bovendien induceert parenterale overdracht van het Bacillus Calmette-Guérin-virus (BCG) via de verspreiding van mycobacteriën tijdsafhankelijke veranderingen in de barrièrefunctie, microbiële metabolieten en het darmmicrobioom.

De darm-long-as is bidirectioneel, wat betekent dat de longen de darmhomeostase kunnen beïnvloeden. Patiënten met IBD en PDS hebben ook een zekere kans op het ontwikkelen van longziekten. Onderzoeken hebben aangetoond dat de functie en structuur van het darmslijmvlies veranderd zijn bij astmapatiënten, terwijl de darmpermeabiliteit meestal verhoogd is bij COPD-patiënten, wat de nauwe samenhang tussen de darm- en long-as weerspiegelt.

Kortom, door de regulatie van cytokinen en metabolieten bevordert het longmicrobioom ontstekingen die leiden tot de progressie van longontsteking. Dit regulatiemechanisme is complex en bidirectioneel, waardoor het meerdere ziekten beïnvloedt en de samenstelling van het longmicrobioom verandert. De interacties tussen het longmicrobioom en longontsteking vereisen grondig onderzoek om de progressie van ontstekingen te beheersen en de prognose van longontstekingspatiënten te verbeteren.

Preventie en behandeling van longziekten

Op basis van specifieke factoren in de gastheerrespons, zoals de proliferatie of reductie van specifieke kolonies, kunnen nieuwe gastheergerichte benaderingen worden voorgesteld voor de preventie en behandeling van longziekten.

Bijvoorbeeld chronische H. influenzae– infectie draagt bij aan Th17- en neutrofielgedreven ontsteking en steroïdongevoeligheid bij allergische luchtwegaandoeningen. Het voorkomen van bacteriële kolonisatie kan daarom een potentieel doelwit zijn voor de adjuvante behandeling van astma en COPD.

Toediening van probiotica kan een effectieve strategie zijn om een functioneel microbioom te behouden of te herstellen, zoals het gebruik van probiotica ter preventie van allergische astma. Verschillende studies hebben de rol van orale probiotica bij de preventie van infecties van de bovenste luchtwegen onderzocht, waarbij de meerderheid bewijs leverde voor hun gunstige effecten.

Wetenschappers missen echter een systematisch onderzoek naar de metabolieten van het longmicrobioom. Hoe deze in de longen geproduceerde metabolieten verschillen van die in de darmen en welke specifieke effecten ze op het organisme hebben, verdient verder onderzoek.

Bron:
Lung microbiome: new insights into the pathogenesis of respiratory diseases 2024
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01722-y

Hoe het darmmicrobioom de gezondheid ondersteunt(waaronder de longen)

Onze voeding en ons darmmicrobioom zijn sterk met elkaar verweven. Dat benadrukte prof. dr. Clara Belzer, hoogleraar microbiologie aan Wageningen University & Research in haar inaugurele rede op 5 juni.

Haar onderzoek laat zien dat de gezondheidswaarde van voeding per individu verschilt, afhankelijk van de samenstelling en werking van het microbioom.
Volgens Belzer is het tijd om voeding niet langer alleen vanuit de mens te bekijken, maar ook vanuit de triljoenen micro-organismen die met ons meeleven. De micro-organismen in onze darmen verraden iemands voedingspatroon. Darmbacteriën passen zich aan ons voedingspatroon aan.

“Het illustreert hoe nauw het darmmicrobioom en voedingspatroon verweven zijn en hoe we het microbioom kunnen sturen”, aldus Belzer.
Belzers interesse ligt daarnaast ook bij de vraag hoe voeding bestaande darmgemeenschappen subtiel kan bijsturen. Kun je bepaalde bacteriën stimuleren zodat ze meer gunstige (immunologische) stoffen produceren?

Lees meer over deze sturing van het darmmicrobioom in ons NDN-archief:

Lees meer over voeding en je darmmicrobioom versterken:
Darm-Long-As en luchtwegklachten bij kinderen.
De darm-long-as: verbinding tussen longen en darmen.
Je eigen darmbacteriën in balans houden.
Natuurlijke darmmicrobioom versterking.
Hyperpermeabele darm: onderliggende oorzaak van ziekten.
Bloemkool activeert AhR-receptor voor long- en darmgezondheid.
Mucinen in darmslijmvliesverdediging en hittestress.
Darmpathogenen geven beschadiging aan mitochondriën.
Darmbacteriemetaboliet urolithine bevordert gezondheid.

Darmmicrobioom ontlastings-zelftesten

Diverse darmmicrobioom-testen vind je hier op deze pagina.

Complementaire longbehandel opties

Verhogen van de longweerstand:
Probiotica (waaronder Lactobacillus Rhamnosus GG)
Ubiquinol 
Resveratrol 
Quercitine 
Astaxanthine 
AHCC 
Boswellia 
Curcumine 
N-acetyl-cysteine 
Salvestrolen 
Groenlipmossel 
Vitamine D

Verband vitamine D en longfunctie bij COPD

Vitamine D-tekort komt vaak voor bij mensen met COPD. Chronische obstructieve longziekte (COPD) wordt gekenmerkt door een chronisch verslechterende ventilatie van de longen. Roken is oorzaak nummer één, maar ook luchtvervuiling en genetische factoren spelen een rol.

In het laboratorium waren al verbanden gevonden tussen vitamine D en een versterkte immuunreactie tegen luchtweginfecties. De onderzoekers hebben geprobeerd om deze en andere resultaten bij COPD-patiënten te repliceren.

In totaal 426 deelnemers werden gedurende drie jaar gevolgd. Elke zes maanden werden gegevens over de luchtwegen bij hen verzameld. Aan het begin van het onderzoek bleek dat COPD-patiënten met vitamine D-deficiëntie (<50 nmol/L) vaker rokers waren, ernstigere COPD hadden en vaker onder- of overgewicht hadden dan COPD-patiënten met een bloedwaarde van meer dan 50 nmol/L vitamine D. Ook voorspelden lage bloedwaardes aan het begin een snellere daling op longfunctietesten gedurende het onderzoek.
Omdat de longfunctietest een belangrijke graadmeter is voor de ernst van COPD, pleiten de onderzoekers ervoor regelmatig het vitamine D-gehalte te meten bij COPD-patiënten. Hierbij geven ze een richtlijn van ongeveer 200 nmol/L vitamine D als een optimale bloedwaarde. Deze waarde komt volgens hen overeen met die van mensen die in de buitenlucht wonen en werken.

[1] Persson LJ, Aanerud M, Hiemstra PS, Michelsen AE, Ueland T, Hardie JA, Aukrust P, Bakke PS, Eagan TM. Vitamin D, Vitamin D Binding Protein, and Longitudinal Outcomes in COPD. PLoS One. 2015 Mar 24;10(3):e0121622.
[2] Rocha L, Figueiredo B, Martins SE. How Important Is Vitamin D Supplementation in the Prevention of Exacerbations in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): An Evidence-Based Review. Cureus. 2025; 17(2):e79787 doi:10.7759/cureus.79787