De vitamine B6 paradox in de dierengeneeskunde?

De term ‘vitamine B6-paradox’ werd geïntroduceerd door Vrolijk e.a. om te beschrijven dat hoge blootstelling aan pyridoxine paradoxaal kan samengaan met een verminderde functionele beschikbaarheid van vitamine B6 op enzymniveau.

Op Natuurdiëtisten.nl verscheen eerder het artikel Vitamine B6: het ei van Columbus voor ogen? Daarin wordt aandacht besteed aan verhoogde vitamine B6-spiegels bij mensen die supplementen gebruiken en aan de neurologische verstoringen die daarbij kunnen optreden. Het artikel beschrijft dat een verhoogde vitamine B6-spiegel in het bloed niet automatisch betekent dat er ook voldoende biologisch actieve vitamine B6 beschikbaar is in de cel. Dit verschijnsel staat bekend als de vitamine B6-paradox.

De term ‘vitamine B6-paradox’

De term ‘vitamine B6-paradox’ werd geïntroduceerd door Vrolijk e.a (Farmacologie en Toxicologie) om te beschrijven dat hoge blootstelling aan pyridoxine paradoxaal kan samengaan met een verminderde functionele beschikbaarheid van vitamine B6 op enzymniveau. Het betreft daarmee geen afzonderlijk ziektebeeld, maar een biochemisch verklaringsmodel dat de overeenkomst tussen pyridoxine-toxiciteit en een functioneel vitamine B6-tekort helpt verklaren.

Binnen de diergeneeskunde krijgt dit onderwerp nog opvallend weinig aandacht. Dat is opmerkelijk, omdat ook bij dieren regelmatig vitamine B-complexen worden ingezet ter ondersteuning van het zenuwstelsel, bijvoorbeeld na een hernia of zenuwbeschadiging. Daarbij leeft hardnekkig de gedachte dat een wateroplosbare vitamine bij langdurig gebruik weinig risico met zich meebrengt, omdat een eventueel overschot via de urine zou worden uitgescheiden.

Hoewel metabolieten van vitamine B6 inderdaad renaal worden uitgescheiden, betekent de aanwezigheid van een uitscheidingsroute niet dat een continue hoge blootstelling zonder weefselschade blijft. Hoe groot de klinische impact van die aanname in de praktijk kan zijn, illustreert een casus van een teckel die onlangs mijn praktijk bezocht.

De casus van teckel Monkey

Monkey, een teckel van 8 kg, krijgt twee dagen na een darminvaginatie een acute hernia waarvoor zij met spoed wordt geopereerd. Het herstel verloopt redelijk goed, al blijft haar rechterachterpoot enigszins stijf en heeft zij haar ontlasting nog niet volledig onder controle.

Ter ondersteuning van het zenuwstelsel wordt door de behandelend dierenarts/chiropractor geadviseerd een vrij verkrijgbaar vitamine B-complex voor honden te gebruiken. Volgens de aanwijzingen op de verpakking krijgt Monkey gedurende twee weken driekwart tablet per dag. Zij lijkt daar aanvankelijk duidelijk op vooruit te gaan. Tijdens een vervolgconsult wordt daarom geadviseerd het vitamine B-complex te blijven geven; het is immers wateroplosbaar en een overschot zou weer worden uitgeplast.

Op de verpakking van het betreffende diersupplement staat overigens een dosering vermeld van één tablet per 10 kg lichaamsgewicht gedurende maximaal twee weken. Die maximale gebruiksduur vormt kennelijk geen aanleiding om het gebruik na twee weken te beëindigen omdat Monkey er zo goed op lijkt te reageren. Uiteindelijk krijgt Monkey verspreid over een periode van circa tweehonderd dagen ongeveer honderd keer driekwart tablet.

Voedingsbehoefte (NRC/FEDIAF): ~0,5 mg vitamine B6 per dag
Inname via supplement: 75,0 mg vitamine B6 per dag (150x de dagelijkse behoefte)

Geleidelijk verandert haar klinische beeld:

• Opvallend onrustig gedrag: Monkey wordt hyperactief en springerig, maar lijkt overprikkeld.
• Ataxie en krachtsverlies: Ze gaat minder stabiel lopen en ontwikkelt progressief verlies van spiermassa in de achterhand (neurogene atrofie).
• Overgevoeligheid en functieverlies: Verder reageert ze overgevoelig (smekken en terugdeinzen) bij aanraking van haar rug, nek en voetzolen en verliest ze opnieuw de controle over haar ontlasting.

Omdat wordt gedacht aan een neurologische terugval en mogelijk een recidiefhernia, wordt gabapentine voorgeschreven ter vermindering van de neuropathische prikkelgeleiding. Na vijf dagen neemt de instabiliteit echter fors toe. De gabapentine wordt gestopt en de eigenaar vraagt mij mee te denken over de situatie.

Tijdens het doornemen van de voeding, medicatie en supplementen valt mijn aandacht op de samenstelling van het vitamine B-complex: het bevat maar liefst 100 mg vitamine B6 per tablet. Monkey krijgt via haar driekwart tablet dagelijks 75 mg vitamine B6 binnen. Volgens de voedingsrichtlijnen van de National Research Council (NRC) en de European Pet Food Industry Federation (FEDIAF) ligt de fysiologische behoefte van een hond van 8 kg rond de 0,5 mg per dag. De inname ligt dus ongeveer 150 keer hoger dan de geschatte fysiologische dagelijkse behoefte.

Het supplement wordt direct gestaakt. Na een tijdelijke verergering in de eerste dagen (het zogenoemde ‘coasting’-fenomeen, dat ook bij pyridoxine-geïnduceerde neuropathie bij mensen is beschreven), keert na ongeveer tien dagen de controle over de ontlasting grotendeels terug, verdwijnt de overgevoeligheid bij aanraking en begint haar looppatroon zich langzaam te stabiliseren.

Hoewel een individuele casus op zichzelf nooit een oorzakelijk verband kan bewijzen, sluit het klinische beloop bij Monkey opvallend goed aan bij de in de literatuur beschreven mechanismen van pyridoxine-geïnduceerde sensorische neuropathie. Juist die overeenkomst vormt de aanleiding om de onderliggende biochemie nader te bestuderen.

Vitamine B6 is geen enkelvoudige stof

Vitamine B6 is een verzamelnaam voor verschillende vitameren. Tot deze groep behoren onder andere pyridoxine (PN), pyridoxal (PL) en pyridoxamine (PM), evenals hun gefosforyleerde vormen.

Uiteindelijk worden deze vitameren in het lichaam omgezet naar één biologisch actieve co-enzymvorm: pyridoxaal-5-fosfaat (P5P). Alleen P5P fungeert als functioneel co-enzym bij meer dan 140 enzymatische reacties, waaronder de aminozuurstofwisseling, de synthese van neurotransmitters (zoals GABA, serotonine en dopamine) en het behoud van een gezond zenuwstelsel.

Via natuurlijke voeding krijgen mens en dier een mengsel van verschillende vitameren binnen die naar fysiologische behoefte worden benut. Veel vrij verkrijgbare supplementen bevatten daarentegen pyridoxinehydrochloride, een synthetische provitamine die eerst enzymatisch door onder andere pyridoxal kinase (PDXK) en pyridoxine-5′-fosfaatoxidase (PNPO) moet worden omgezet in actief P5P.

Het biochemische mechanisme: de vitamine B6-paradox

Lange tijd werd aangenomen dat vitamine B6 pas bij extreem hoge doseringen neurotoxisch kan zijn. Een belangrijke wetenschappelijke doorbraak komt in 2017 van de onderzoeksgroep Toxicologie van de Universiteit Maastricht (Vrolijk et al.).

Zij onderzochten de toxiciteit van de verschillende B6-vitameren in een laboratoriummodel met menselijke zenuwcellen (SH-SY5Y-neuronen). De uitkomsten tonen een fundamenteel verschil aan tussen de vitameren:

1. Schade door pyridoxine: Uitsluitend de inactieve vorm pyridoxine leidt tot een afname van de levensvatbaarheid en het afsterven van deze zenuwcellen. Hoe hoger de concentratie pyridoxine, hoe groter de schade. De biologisch actieve co-enzymvorm P5P, pyridoxaal en pyridoxamine laten onder dezelfde omstandigheden geen toxiciteit zien.
2. Blokkade van enzymen: Pyridoxine blijkt twee enzymen die afhankelijk zijn van actief P5P rechtstreeks te remmen. De onderzoekers concluderen dat de inactieve vorm pyridoxine concurreert met het actieve P5P en daardoor de werking van deze enzymen blokkeert.

Er is dus geen sprake van een zogeheten ‘B6-receptor’ die fysiek bezet wordt. Het toxicologische mechanisme berust op de competitieve remming van P5P-afhankelijke enzymen door een overmaat aan niet-omgezet pyridoxine.
Hierdoor ontstaat de vitamine B6-paradox: een hoge blootstelling aan pyridoxine leidt tot een torenhoge serumwaarde in het bloed, maar resulteert op weefselniveau in een functioneel tekort aan P5P-afhankelijke enzymactiviteit. De klinische verschijnselen van een overmaat aan pyridoxine zijn daardoor fysiologisch identiek aan die van een vitamine B6-gebrek.

Hoge inname Pyridoxine-HCl ──►Competitieve remming van functioneel P5P & enzymprocessen──►

Hoge B6-spiegel in serum ◄── Paradox ──► Functioneel B6-tekort in de cel

Dit heeft ook gevolgen voor de interpretatie van bloedonderzoek. Een verhoogde vitamine B6-spiegel in serum weerspiegelt vooral de hoeveelheid circulerend pyridoxine en zegt niet automatisch iets over de functionele beschikbaarheid van biologisch actief pyridoxaal-5-fosfaat (P5P) in de cellen. Een normale of verhoogde bloedwaarde sluit een functioneel vitamine B6-tekort op enzymniveau daarom niet zonder meer uit. De uitslag van een bloedonderzoek moet altijd worden beoordeeld in samenhang met het klinische beeld, de gebruikte vorm van vitamine B6, de dosering en de gebruiksduur.

Waarom juist de sensorische zenuwen kwetsbaar zijn

Dat bij een overmaat aan pyridoxine specifiek neurologische klachten ontstaan, is anatomisch verklaarbaar. Zowel humane als veterinaire studies tonen aan dat met name de dorsale wortelganglia (de zenuwknooppunten met cellichamen van sensorische neuronen langs het ruggenmerg) het primaire doelwit vormen van pyridoxine-geïnduceerde neurotoxiciteit. Omdat deze ganglia buiten de bloed-hersenbarrière liggen, zijn zij direct blootgesteld aan circulerende stoffen in het bloed.

In diermodellen (waaronder honden) zijn degeneratieve veranderingen in de dorsale wortels en perifere sensorische banen na langdurige pyridoxineblootstelling histopathologisch vastgesteld.

Het gevolg van deze sensorische zenuwschade is een selectief verlies van proprioceptie: het vermogen van het zenuwstelsel om waar te nemen waar het lichaam en de ledematen zich in de ruimte bevinden. Dit verklaart het ontstaan van ataxie, een onzekere gang en coördinatiestoornissen.

De puzzelstukjes bij Monkey verklaard

Wanneer we deze fysiologische mechanismen naast het beloop bij Monkey leggen, vallen de klinische observaties op hun plaats:

• Diffusie van klachten: In tegenstelling tot een mechanische hernia (die gelokaliseerde uitval geeft), kan pyridoxine-toxiciteit de sensorische ganglia diffuus aantasten. Dit verklaart waarom de klachten zich over het gehele lichaam manifesteerden: overgevoelige voetzolen, rugpijn, wankel lopen en controleverlies over de sluitspier.
• Onrust en hyperactiviteit: P5P is een onmisbare cofactor voor het enzym glutamaatdecarboxylase, dat het stimulerende glutamaat omzet in het remmende “GABA” . Een functionele remming van P5P-afhankelijke enzymen kan leiden tot een verstoorde neurotransmitterbalans en verhoogde neuronale prikkelbaarheid.
• De verslechtering op gabapentine: Gabapentine moduleert de neuronale prikkeloverdracht en kan de motorische coördinatie beïnvloeden. Wanneer de proprioceptie van een dier door sensorische neuropathie al ernstig gecompromitteerd is, zou toevoeging van een centrale zenuwdemper de coördinatie verder kunnen ondermijnen, waardoor het onderliggende functieverlies klinisch plotseling veel ernstiger zichtbaar wordt.

Tot slot

De casus van Monkey bewijst niet dat iedere hond die langdurig pyridoxine krijgt neurologische klachten zal ontwikkelen. Wel laat deze casus zien hoe belangrijk het is om ook bij wateroplosbare vitaminen kritisch te blijven kijken naar de gebruikte vorm, de dosering en vooral de gebruiksduur. Soms ligt de sleutel tot herstel niet in méér behandelen, maar in het herkennen van een oorzaak die gemakkelijk over het hoofd wordt gezien.

Marielle Rekveld-Temminck
Praktijk: Het Reckveld

Literatuur

1.Vrolijk, M. F., Opperhuizen, A., Jansen, E. H. J. M., Hageman, G. J., Bast, A., & Haenen, G. R. M. M. (2017). The vitamin B6 paradox: Supplementation with high concentrations of pyridoxine leads to decreased vitamin B6 function. Toxicology in Vitro, 44, 206–212.
2.Hadtstein, F., & Vrolijk, M. F. (2021). Vitamin B-6-Induced Neuropathy: Exploring the Mechanisms of Pyridoxine Toxicity. Advances in Nutrition, 12(5), 1911–1929.
3.Yun, S., et al. (2020). Neuropathological changes in dorsal root ganglia induced by pyridoxine in dogs. Journal of Veterinary Science.
4.Schaeppi, U., et al. (1982). Pyridoxine neuropathy: correlation of functional tests and neuropathology in beagle dogs. Toxicology and Applied Pharmacology.
5.Hoover, D. M., et al. (1981). Ultrastructural lesions of pyridoxine toxicity in beagle dogs. Veterinary Pathology, 18(6), 769–777.
6.Natuur Diëtisten Nederland. Vitamine B6: het ei van Columbus voor ogen? Kenniscentrum NDN.

De neurotoxiciteit van pyridoxine en haar vitameren

De effecten van de verschillende vitameren blijven onbelicht.

Vitamine B6 is een wateroplosbare vitamine die een belangrijke rol speelt als co-enzym in veel verschillende processen in het lichaam, zoals in het metabolisme van koolhydraten, eiwitten en vetten, en in zenuwgeleiding. Hierin is vitamine B6 voornamelijk belangrijk voor de aanmaak van neurotransmitters. We onderscheiden zes verschillende vormen van vitamine B6: Pyridoxine, pyridoxal, pyridoxamine en hun drie fosfaatvormen. Pyridoxal-fosfaat is de metabolisch actieve vorm. Dit houdt in dat pyridoxal-fosfaat de vitameer van vitamine B6 is die nodig is om vitamine B6-afhankelijke processen plaats te laten vinden. In de voeding komt vitamine B6 voornamelijk voor in de vorm van pyridoxine, pyridoxal en pyridoxamine, terwijl de meeste voedingssupplementen die op de markt aanwezig zijn pyridoxine bevatten.

Dit betekent dat in het lichaam de ingenomen vitamine B6 uit voeding of voedingssupplementen omgezet moet worden in het actieve pyridoxal-fosfaat.2 Hierbij spelen een aantal enzymen een belangrijke rol. Na inname van vitamine B6 worden de verschillende vormen opgenomen in de darmen door passieve absorptie. Deze passieve absorptie kan alleen plaatsvinden voor de niet-gefosforyleerde vormen. In het geval van inname van de gefosforyleerde vitameren van vitamine B6, dit geldt ook voor pyridoxal-fosfaat, zullen deze eerst gedefosforyleerd moeten worden. In onze darmen is het enzym alkalische fosfatase aanwezig dat hier verantwoordelijk is.

In de lever worden vervolgens alle verschillende vormen omgezet in pyridoxal-fosfaat. Dit gebeurt door de enzymen pyridoxal kinase en pyridoxine fosfaat oxidase. Pyridoxal-fosfaat wordt vervolgens via de bloedbaan naar de verschillende weefsels en organen getransporteerd. In het bloed vindt dat transport voornamelijk gebonden aan albumine plaats. Daarnaast verplaatst een klein deel zich ongebonden door het bloed.

Om opgenomen te worden, wordt het pyridoxal-fosfaat eerst gedefosforyleerd door alkalische fosfatase (TNSALP). Na opname zal het pyridoxal in de cel vervolgens weer gefosforyleerd worden door pyridoxal kinase tot pyridoxal-fosfaat. Uiteindelijk wordt het vitamine B6 uitgescheiden uit het lichaam via de urine als 4-pyridoxinezuur.

Bron: https://orthofyto.com/publicaties/of-focus/de-neurotoxiciteit-van-pyridoxine-en-haar-vitameren/

Bronnen B6 in voeding:
Vlees, vis, gevogelte, eieren, (zetmeelrijke) groenten, granen, peulvruchten, noten en zaden.

Interacties:

• Anti-epileptica zoals valproïnezuur, carbamazepine en fenytoïne kunnen het metabolisme van vitamine B6 verhogen, waardoor de behoefte aan vitamine B6 toeneemt.
• Langdurig gebruik van NSAID’s, zoals celecoxib en naproxen, kunnen mogelijk het vitamine B6-metabolisme verstoren.
• Theofylline kan de beschikbaarheid van de actieve vorm van vitamine B6 verlagen.

Er zijn de afgelopen jaren meerdere meldingen gedaan van perifere neuropathie (prikkeling in handen en voeten, doof gevoel, verminderde tastzin, onzeker lopen) bij gebruik van vitamine B6-supplementen, bij uiteenlopende doseringen. Opvallend is dat neuropathie zowel kan voorkomen bij een vitamine B6-tekort als bij langdurige hoge innames van vitamine B6-supplementen.

Hoewel neuropathie vaker werd gerapporteerd bij langdurig gebruik van hogere doseringen, zijn ook gevallen beschreven bij relatief lage doseringen. Het optreden van neuropathie lijkt daarom niet uitsluitend dosisafhankelijk te zijn. Bij symptomen die kunnen wijzen op sensorische polyneuropathie is het belangrijk direct te stoppen met de vitamine B6-suppletie; de klachten verdwijnen daarna meestal binnen enkele maanden.

Meldingen bij het Nederlandse bijwerkingencentrum Lareb laten zien dat >96% van de gevallen van vitamine B6-geassocieerde neuropathie samenhing met het gebruik van PN-bevattende supplementen. De gebruikte doseringen varieerden van 2 tot 250 mg/dag en correleerden niet consistent met plasma-PLP-spiegels. Hierbij moet worden meegewogen dat het merendeel van de beschikbare supplementen pyridoxine bevat.

Experimenteel onderzoek suggereert ook dat vooral pyridoxine neuronale schade kan veroorzaken. Een mogelijke verklaring is dat hoge concentraties pyridoxine het enzym pyridoxal kinase (PDXK) remmen, waardoor de vorming van de actieve vorm pyridoxaal-5-fosfaat (PLP) afneemt. Hierdoor kan de werking van neurotransmitters zoals GABA verstoord raken, wat mogelijk bijdraagt aan perifere zenuwschade. Daarnaast lijken factoren zoals genetische variatie, alcoholgebruik, medicatiegebruik en de duur van suppletie medebepalend voor de individuele gevoeligheid voor neuropathie.

Bron: https://www.orthokennis.nl/nutrienten/vitamine%20B6 (literatuur)