skip to Main Content
Groot kenniscentrum met meer dan 1000 artikelen over gezondheid!

Spierverlies tijdens chemotherapie

Dit blijkt uit onderzoek van de afdelingen Diëtetiek & Voedingswetenschappen en Medische Oncologie van het VUmc Cancer Center Amsterdam. Het onderzoek is gepubliceerd in het Journal of Clinical Oncology (22 febr.2016).

Optimalisatie voeding

Leidt optimalisatie van de voeding tijdens chemotherapie tot spierbehoud? Dit wordt momenteel onderzocht in 5 ziekenhuizen: VUmc in Amsterdam, het Spaarne Gasthuis in Hoofddorp, Reinier de Graaf Gasthuis in Delft, Ziekenhuis Gelderse Vallei in Ede en het Amphia ziekenhuis in Breda. Het idee is dat daarmee mogelijk ook de kwaliteit van leven en de werkzaamheid van de behandeling verbeteren.

Omdat er in de orthomoleculaire geneeskunde al jaren gebruik wordt gemaakt van extra aminozurensuppletie zetten wij een aantal voordelen daarvan voor u onder elkaar.

Verhoogde eiwitafbraak

Tijdens een trauma, of dit nu een ongeluk is of een operatie, verbranding, sepsis of acidose, verhoogt de eiwitafbraak in het lichaam. Aminozuren die vrijkomen, worden gebruikt voor eiwitsynthese, glucoseproductie en afgifte van stikstof om ammonia te vormen in de nieren. De nier gebruikt dan zeer veel glutamine om de balans te herstellen.

Tijdens een katabole toestand betstaat een negatieve stikstofbalans en verlies van eiwitten. De lever is het belangrijkste orgaan dat het aminozuurmetabolisme regelt. Bij een slechte leverfunctie ontstaan grote problemen.

Omdat 60% van de vrije aminozuren uit glutamine bestaat, speelt glutamine een belangrijke rol als stikstofdonor. Trauma’s gaan dus gepaard met een toename aan glutaminebehoefte. Tijdens chemotherapie en bestraling ontstaat vermindering van de glutaminase-activiteit in de darmslijmvliescellen.

Daling glutaminegehalte

Door al deze factoren treedt een daling op van het glutaminegehalte (bloedserum) en ontvangt de darm minder glutamine. Hierdoor ontstaat schade aan het darmslijmvlies, atrofie van de mucosa, een lekkende darm (minder goed functioneren van “tight junctions”) en bacteriële translocatie.

Het is daarom belangrijk dat tijdens medische ingrepen en trauma’s, eiwitten en glutamine worden aangevuld en de stikstofbalans wordt verbeterd. Niet alleen voor de darmen, maar ook voor de lever en de spieren.

De cellen van de darmwand van de dunne darm, bevat receptoren aan de binnen- en de buitenzijde van de darm, dat betekent dat glutamine zowel via voeding als via de bloedcirculatie wordt opgenomen. Niet alleen door trauma, maar ook door vasten en gebrekkige voeding, ontstaat na enkele dagen een verdunning (atrofie) van het slijmvlies en bacteriële overgroei.

Door gebrekkige voeding daalt het immunoglobuline A (sIgA) gehalte van de slijmlaag, en ontstaan een daling van de weerstand en een toename van darminfecties. Chronische infectie stimuleert immuuncellen (macrofagen). Dit veroorzaakt een ongewenste toename van boodschappers die bijdragen aan chronische ontstekingsreacties.

Bacteriële overgroei

De helft van de kankerpatiënten gaat minder eten, omdat zij aan anorexia lijden, of doordat het eten niet meer lekker smaakt, vaak zijn zij snel vol of krijgen ze pijn tijdens het eten.

Maagzuurremmers die voorgeschreven worden om de maag te beschermen, veroorzaken een te hoge zuurtegraad in de darm en bevorderen bacteriële overgroei. Ook corticosteroïden en antibiotica veroorzaken een afwijkende darmflora. De darm wordt daardoor een bron voor infecties.

Levermetastases veroorzaken anorexia die erger wordt tijdens de dag, daarom is het ontbijt nog het beste te verdragen. Anorexia kan worden veroorzaakt door TNF-alfa, ook interleukinen en interferon gamma kan gewichtsverlies veroorzaken.

Gastro-intestinale tumoren gaan vaak gepaard met uitscheiding van zeer vettige ontlasting en gewichtsverlies. Het eiwitverbruik kan met 50 tot 70% toenemen. Vooral eiwitten van spieren worden afgebroken, de darm verliest 10% aan massa. Andere eiwitten in het lichaam worden gespaard.

Zolang de patiënt kan eten is gebruik van glutaminesuppletie aan te raden.

Glutamine als beschermer van chemische schade

Glutaminegebruik verhoogt de glutathionvorming van het gezonde weefsel, vooral ook in de darm. Het lichaam wordt op deze wijze tegen chemische schade beschermd, terwijl het glutathiongehalte in de tumor niet toeneemt.

Onderzoek bij volwassenen en kinderen toont aan dat mondzweren en maagschade die veroorzaakt worden door chemotherapie, al verminderen door dagelijks glutamine te gebruiken, hiermee moet worden doorgegaan tot 2 weken na het beëindigen van de chemotherapie.

Profylactisch glutaminegebruik versnelt de genezing van de darm na bestraling, hierdoor blijft de darmbarrière beter beschermd en ontstaat er minder bacteriële translocatie.

De combinatie wei-eiwitten (mits men er geen reactie op heeft) en glutamine is gunstig. Wei-eiwitten leveren belangrijke aminozuren voor opbouw en herstel van het lichaam, van nature bevat wei veel glutamine. Wanneer men een dieet van vlees, vis, soja en wei-eiwitten vergelijkt, blijkt wei de minste kanker te veroorzaken.

Immuuncellen zijn grootverbruikers van glutamine

Immuuncellen (met name lymfocyten en monocyten/macrofagen) gebruiken grote hoeveelheden glutamine, zelfs in perioden wanneer er geen groot beroep wordt gedaan op het immuunsysteem. Op het moment van een immuunrespons, als immuuncellen zich sterk moeten vermenigvuldigen en er allerlei antistoffen moeten worden aangemaakt, neemt het verbruik van glutamine echter dramatisch toe.

Bij kortdurende immuunstress is de eigen productie, deels uit vertakte keten aminozuren (BCAA’s) in spierweefsel, meestal nog wel toereikend om in de behoefte te voorzien. Wanneer de stresssituatie voortduurt, schiet de endogene productie tekort, met spierafbraak en immuunzwakte tot gevolg.

Glutamine is met name essentieel voor het Common Mucosal Immune System (CMIS), de immuunfunctie in de slijmlagen van het lichaam, zoals in de luchtwegen en het maag-darmkanaal. In de slijmlaag van deze weefsels wordt met behulp van glutamine het secretoir IgA (s-IgA) geproduceerd.

Dit type antilichaam is specifiek voor de immuunafweer in de slijmvlies(mucosale) lagen van het lichaam. Een tekort aan glutamine kan leiden tot een verminderde afweer tegen pathogenen (ziekmakende micro-organismen) in darm en luchtwegen.

Glutathionaanmaak

Glutamine kan ook worden gebruikt voor de aanmaak van glutathion (een belangrijke ontgifter en antioxidant). Glutathion is een tripeptide dat bestaat uit glycine, glutamine en cysteïne. Normaal is het aminozuur cysteïne de beperkende factor bij de glutathionsynthese.

In het geval van een glutaminedeficiëntie (bijvoorbeeld bij ernstige ziekten) kan glutamine de beperkende factor worden. Suppletie van zowel cysteïne (goede suppletiebron is N-Acetyl-Cysteïne=NAC) als L-glutamine kan dan de glutathionsynthese sterk stimuleren om een tekort aan deze belangrijke stof te voorkomen.

Glutathion is dé stof die bij de fase I detoxificatie van de lever actief is. Namelijk het in water oplosbaar maken van toxische stoffen zoals vet oplosbare toxines. Hierdoor kunnen ze via de urine worden uitgescheiden.

Hierdoor kan worden voorkomen dat toxische stoffen zich ophopen en wordt voorkomen dat de lever gaat verzwakken. De lever is producent van de grootste hoeveelheid van glutathion. Mariadistel, een bekend leverkruid, is ook in staat om de productie van het glutathion in de lever te stimuleren.

Commentaar NDN

Er zijn veel onderzoeken geweest waarbij glutathion is ingezet bij de behandeling met chemotherapie bij kanker. Glutathion (goede suppletie bron is S-Acetyl-L-Glutathion) is zeer waardevol gebleken bij het sneller herstellen en het voorkomen van toxiciteit bij chemotherapie.

Bij een glutaminetekort kunnen de darmepitheelcellen atrofiëren, wat niet alleen leidt tot een verminderde absorptie van nutriënten, maar ook tot een mogelijk verhoogde permeabiliteit van het darmepitheel voor pathogene micro-organismen vanuit het darmlumen.
Contra-indicatie Gezien het effect van glutaminesuppletie op de insulinesecretie is voorzichtigheid geboden bij personen die diabetesmedicatie gebruiken. Natuurdiëtisten ervaren dat sommige mensen overgevoelig zijn voor monosodium glutamaat (MSG, E621), het natriumzout van glutaminezuur dat als smaakversterker in veel kant-en-klare soepen, sauzen en maaltijden wordt gebruikt.

Wetenschappelijk onderzoek heeft over deze veronderstelde gevoeligheid geen helderheid verschaft. Onder de naam Ve-tsin wordt MSG gebruikt in sommige restaurants. Mensen die overgevoelig zijn voor deze smaakversterker krijgen dan het zogenaamde ‘Chinees restaurantsyndroom’.

Reacties zoals hoofdpijn, misselijkheid, hartkloppingen, duizeligheid, koud zweet, buikpijn, roodheid en andere symptomen kunnen voorkomen. De mogelijkheid bestaat dat zij ook op suppletie met L-glutamine kunnen reageren.
AanvraagOp de intensive care-afdeling heeft met glutamine verrijkte parenterale voeding inmiddels haar grote nut bewezen. Onderzoek geeft aan dat suppletie met L-glutamine bij menig ernstig ziekteproces beschouwd kan worden als een levensreddende interventie.

L-glutaminegebruik is binnen de oncologie ook bekend (op dieetvoorschrift vergoed onder de naam Glutaperos), maar wordt helaas nog te weinig ingezet. Patiënten kunnen wel advies hierover vragen bij de oncologiediëtist en oncoloog.

Patiënten die naast het ziekenhuis, tevens natuurlijke voedingsbegeleiding hebben door een natuurdiëtist, kunnen ook daar terecht voor een glutamine-dieetvoorschrift.

Bij mensen met een maligniteit is, als gevolg van een onvoldoende aanmaak van glutathion door een glutaminetekort, de opvangcapaciteit van vrije radicalen al verkleind, maar de behandeling met cytostatica en bestraling, verhoogt de productie van vrije radicalen nog extra, voor de opvang waarvan er eigenlijk meer glutathion nodig is. Dit maakt L-glutamine tot een conditioneel essentieel aminozuur. Marijke de Waal Malefijt

Literatuur en links:

1. Kuhn KS, Muscaritoli M, Wischmeyer P, Stehle P. Glutamine as indispensable nutrient in oncology: experimental and clinical evidence. Eur J of Nutr.2010;49(4):197-210

2. Green R, Horn H, Erickson JM. Eating experience of children and adolescents with chemotherapy-related nausea and mucositis. J of Pediatric Oncology Nursing.2010;27(4):209-214

3. Keefe DM, Schubert MM, Elting LS, Sonis ST, Epstein JB, Raber-Durlacher JE, Migliorati CA, McGuire DB, Hutchins RD, Peterson DE. Updated clinical practice guidelines for the prevention and treatment of mucositis. Cancer 2007;109(5)820-831

4. Sonis ST. Mucositis as a biologic process: a new hypothesis for the development of chemotherapy-induced stomatotoxicity. Oral Oncology 1998;34:39-43

5. Sonis ST. The biologic role for nuclear factor –kappa B in disease and its potential involvement in mucosal injury associated with anti-neoplastic therapy. Crit Rev Oral Biol Med 2002;13(5):380-389

6. Ong ZY, Gibson RJ, Bowen JM, Stringer AM, Darby JM, Logan RM, Yeoh ASJ, Keefe DM. Pro-inflammatory cytokines play a key role in the development of radiotherapy-induced gastrointestinal mucositis. Radiation Oncology 2010;5:22

7. Lalla RV, Pilbeam CC, Walsh SJ, Sonis ST, Keefe MK, Peterson DE. Role of the cyclooxygenase pathway in chemotherapy-induced oral mucositis: a pilot study. Support Care Cancer 2010;18:95-103

8. Al-Dasooqi N, Gibson RJ, Bowen JM, Keefe DM. Matrix metalloproteinases: key regulators in the pathogenesis of chemotherapy-induced mucositis. Cancer Chemother Pharmacol 2009;64:1-9

9. Al-Dasooqi N, Gibson RJ, Bowen JM, Logan RM, Stringer AM, Keefe DM. Matrix metalloproteinases are possible mediators for the development of alimentary tract mucositis in the dark agouti rat. Exp Biology and Medicine.2010;235:1244-1256

10. Stringer AM, Gibson RJ, Logan RM, Bowen JM, Yeoh ASJ, Hamilton J Keefe DMK. Gastrointestinal microflora and mucins play a critical role in the development of 5-fluorouracil- induced gastrointestinal mucositis. Exp Biol Med (Maywood). 2009 Apr;234(4):430-41. Epub 2009 Jan 28

11. Van Vliet M, Harmsen HJM, de Bont ESJM, Tissing WJE. The role of intestinal microbiota in the development and severity of chemotherapy-induced mucositis.PLoS Pathog2010 6(5):e1000879.doi:10.1371/journal.ppat.1000879

12. Paris F, Fuks Z, Kang A, Capodieci P, Juan G, Ehleiter D . Endothelial apoptosis as the primary lesion initiating intestinal radiation damage in mice . Science.2001;293:293-297

13. Mahood DJ, Dose AM, Loprinzi CL, e.a. Inhibition of fluorouracil-induced stomatitis by oral cryotherapy. J Clin Oncol 1991;9:449- 452

14. Rocke LK, Loprinzi CL, Lee JK, Kunselman SI, Iversen RK, Finck G e.a. A randomized clinical trial of two different durations of oral cryotherapy for prevention of 5-fluorouracil-related stomatitis.Cancer1993;72:2234-2238

15. Mori T, Hasegawa K, Okabe A e.a. Efficacy of mouth rinse in preventing oral mucositis in patients receiving high-dose cytarabine for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Int J Hematol.2008;88(5):583-587

16. Vadhan-Raj S, Trent J, Patel S e.a. Single-dose Palifermin prevents severe oral mucositis during multicycle chemotherapy in patients with cancer. Ann of Int Med.2010;153:358-367

17. Yoshida S, Matsui M, Shirouzu Y e.a. Effects of glutamine supplements and radiochemotherapy on systemic immune and gut barrier function in patients with advanced esophageal cancer. Ann Surg. 1998 Apr;227(4):485-91.

18. Ziegler T.R. Effects of glutamine supplementation on circulating lymphocytes after bone marrow transplantation: a pilot study. Am J Med Sci.1998;315:4-10

19. Piccirillo N, e.a. Glutamine-enriched parenteral nutrition after autologous peripheral blood stem cell transplantation:effects on immune reconstitution and mucositis. Haematologica.2003;88(02):192-200

20. Bellon G, Chaqour B, Wegrowski Y e.a. Glutamine increases collagen gene transcription in cultured human fibroblasts. Biochem Biophys Acta1995;1268(3):311-323.

21. Wischmeyer PE. Glutamine and heat shock protein expression Nutrition 2002;18:225-8

22. Xue H, Sufit AJ, Wischmeyer PE. Glutamine therapy improves outcome of in vitro and in vivo experimental colitis models. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2011 Mar-Apr;35(2):188-97.

23. Coeffier M, e.a. Modulating effect of glutamine on IL-1beta-induced cytokine production by human gut. Clin Nutr.2003;22:407-13

24. Singleton KD, Beckey VE, Wischmeyer PE Glutamine prevents activation on NFkB and stress kinase pathways, attenuates inflammatory cytokine release and prevents acute respiratory distress syndrome (ARDS) following . Shock 2005;24(6):583-589

25. Singleton K D, Wischmeyer P E Glutamine attenuates inflammation and NFkB activation via Cullin-1 deneddylation. Biochemical and Biophysical Research Communications 2008;373:445-449

26. Van der Hulst R R W J, van Kreel BK, von Meyenfeldt MF, Brummer RJ, Arends JW, Deutz NEP, Soeters PB. Glutamine and the preservation of gut integrity. The Lancet.1993;341:1363-1365.

27. Kouznetsova L, Bijlsma PB, van Leeuwem PAM, Groot JA, Houdijk APJ. Glutamine reduces phorbol-12,13-dibutyrate-induced macromolecular hyperpermeability in HT-Cl.19A intestinal cells. JPEN 1999;23:136-139.

28. Vermeulen MAR, de Jong J, Vaessen MJ, van Leeuwen PAM, Houdijk APJ. Glutamate reduces experimental intestinal hyperpermeability and facilitates glutamine support of gut integrity. World J Gastroenterol.2011;17(12):1569-1573.

29. Krebs HA, Baverel G, Lund P. Effect of bicarbonate on glutamine metabolism. Int J Biochem. 1980;12(1-2):69-73.

30. Windmueller H.G, Spaeth AE. Uptake and metabolism of plasma glutamine by the small intestine. J Biol Chem 1985;249:5070- 5079

31. Newsholme E.A, Procopio J, Lima MMR, Pithon-Curi TC, Curi R. Glutamine and glutamate-their central role in cell metabolism and function. Cell Biochemistry and function.2003;21:1-9

32. Stehle P, e.a. Effects of parenteral glutamine peptide supplements on muscle glutamine loss and nitrogen balance after major surgery. Lancet.1989.1(8632):231-233.

33. Ziegler T.R. Clinical and metabolic efficacy of glutamine-supplemented parenteral nutrition after bone-marrow transplantation. Ann Int Med.1992;116:821-28

34. Bonetto A, Penna F, Minero VG, Reffo P, Costamagna D, Bonelli G, Baccino FM, Costelli P. Glutamine prevents myostatin hyperexpression and protein hypercatabolism induced in C2C12 myotubes by tumor necrosis factor-α. Amino Acids 2011;40:585-594

35. Burke DJ, Alverdy JC, Aoys E e.a. Glutamine supplemented TPN improves gut immune function. Arch Surg.1989;124:1396- 1399

36. Soeters PB, Grecu I. Have we enough glutamine and how does it work? A clinician’s view. Ann Nutr and Metab.2012;60:17-26

37. Matés J.M, e.a. Glutamine and its relationship with intracellular redox status, oxidative stress,and cell proliferation/death. Int J Biochem Cell Biol.2002;34:439-58.

38. Cao Y, Feng Z, Hoos A, Klimberg VS. Glutamine enhances gut glutathion production. JPEN 1998;22:224-7

39. Salloum RM, Copeland EM, Souba WW. Brush border transport of glutamine and other substrates during sepsis and endotoxemia. Ann Surg 1991;213(5):401-409

40. Salloum RM, Stevens BR, Schultz GS, Souba WW. Regulation of small intestinal glutamine transport by epithelial growth factor. Surgery.1993;113:552-559

41. Welbourne T et al. Ammonia production and glutamine incorporation into glutathione in the functioning rat kidney. Can J Biochem.1979;57:233-237

42. Kubota A, Meguid MM, Hitch DC. Amino acid profiles correlate diagnostically with organ site in three kinds of malignant tumors. Cancer.1992;69:2343-2348

43. Yoshida S, Ishibashi N, Noake T e.a. Glutamine and arginine metabolism in tumor bearing rats receiving total parenteral nutrition. Metabolism.1997;46:370-373

44. Todorova VK, Kaufmann Y, Luo S, Harms SA, Babb KB, Klimberg VS. Glutamine supplementation reduces glutathione levels and stimulates apoptosis in DMBA-induced mammary tumors. J of Surgical Research.2003;114(2):276 (abstract)

45. Zhang GX, Lai JH, Jia TW, Wang WZ, Wang JY. Effect of epidermal growth factor on glutamine metabolic enzymes in small intestine and skeletal muscle of parenterally fed rats. Nutrition 1997;13(7/8):652-655

46. Bergstrom J, Furst P,Noree L,e.a. Intracellular free amino acid concentration in human muscle tissue. J Appl Physiol.1974;36:693-697.

47. Neu J, De Marco V and Li N. Glutamine: clinical applications and mechanisms of action.Protein and amino acid metabolism . Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care. 5(1):69-75, January 2002

48. Rouse K, Nwokedi E, Woodliff JE, Epstein J, Klimberg S. Glutamine enhances selectivity of chemotherapy through changes in glutathione metabolism. Annals of surgery1995;221(4):420-426

49. Rubio IT, Cao Y, Hutchins LF, Westbrook KC, Klimberg S. Effect of glutamine on methotrexate efficacy and toxicity. Ann of Surg 1998;227(5):772-780

50. Klimberg VS, McClellan JL. Glutamine, Cancer and its therapy. Am J Surg.1996;172:418-424
51. Dimarchi RD, Tam JP, Kent SB, Merrifield RB. Weak acid-catalyzed pyrrolidone carboxyl acid formation from glutamine during solid phase peptide synthesis Minimization by rapid coupling. Int J Pept Protein Res.1986;19:88-93

52. Xue H, Sawyer MB, Wischmeyer PE, Baracos VE. Nutrition modulation of gastrointestinal toxicity related to cancer chemotherapy: from preclinical findings to clinical strategy. JPEN 2011;9035:74-90

53. Sandulache VC, Ow TJ, Pickering CR, e.a. Glucose, not glutamine , is the dominant energy source required for proliferation and survival of head and neck squamous carcinoma cells. Cancer 2011;117:2926-2938

54. Belabed L, Darmon P, Pichard C. Dichotomic actions of glutamine in host versus tumour: an emerging concept. Curr Opin Clin Nutr Metab Care.2009;12:372-377.

55. Erickson R, Ross D, Medina J. Effects of glutamine on head and neck squamous cell carcinoma. Otolaryngol Head Neck Surg 1999;121:348-354

56. Savarese D.M.F, e.a. Prevention of chemotherapy and radiation toxicity with glutamine. Cancer Treatment Reviews.2003;29:501-513.

57. Cerchietti LC, Navigante AH, Lutteral MA e.a. . Double-blinded, placebo-controlled trial on intravenous L-alanyl-L-glutamine in the incidence of oral mucositis following chemoradiotherapy in patients with head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Aug 1;65(5):1330-7. Epub 2006 Jun 9

58. Jacobs DO, Evans DA, O’Dwyer ST e.a. Disparate effects of 5FU on the ileum and colon of enterally fed rats with protection by dietary glutamate. Surg Forum.1987;38:45-47

59. O’Dwyer S.T, Wilmore D.W,e.a. Maintenance of small bowel mucosa with glutamine-enriched parenteral nutrition. JPEN.1989;13:579-85.

60. Fox A, Kripke S, DePaula J et al Effecr of a glutamine-supplemented enteral diet on methotrexate-induced enterocolitis JPEN1988;12:325-331

61. Rombeau JA. A review of the effects of glutamine-enriched diets on experimentally induced enterocolitis. JPEN1990;14:100S- 105S

62. Klimberg V, Souba W, Dolson D. Prophylactic glutamine protects the intestinal mucosa from radiation injury. Cancer.1990;66:62- 68.

63. Souba W, e.a. Glutamine nutrition: theoretical considerations and therapeutic impact. JPEN.1990;14:2375-2435

64. Shou JS, Lieberman MD, Hofmann K, Leon P, Redmond HP, Davies H, Daly JM. Dietary manipulation of methotrexate-induced enterocolitis. JPEN1991;15(3):307-312

65. Diestel CF, Marques RG, Lopes-Paulo F, Paiva D, Horst NL, Caetano CE, Portela MC. Role of L-glutamine and glycine supplementation on irradiated colonic wall. Int J Colorectal Dis. 2007 Dec;22(12):1523-9. Epub 2007 Aug 10.

66. Crowther M. Conference on malnutrition matters Symposium 4: Hot topics in parenteral nutrition. A review of the use of glutamine supplementation in the nutritional support of patients undergoing bone-marrow transplantation and traditional cancer therapy. Proc of the Nutrition Society.2009;68:269-273

67. Crowther M, Avenell A, Culligan D. Systematic review and meta-analyses of studies of glutamine supplementation in haematopoietic stem cell transplantation. Bone marrow transplant 2009;44(7):413-425

68. Jebb SA, Osborne RJ, Maughan TS, Mohideen M, Mack P, Mort D, Shelly MD, Elia M. 5-Fluorouracil and folinic acid-induced mucositis: no effect of oral glutamine supplementation. Brit J Cancer.1994;70:732-735

69. Skubitz K, Anderson P. Oral glutamine to prevent chemotherapy induced stomatitis: a pilot study. J Lab Clin Med.1996;127:223- 228

70. Sykorova A, Horacek J, Zak P, Kmonicek M, Bukac J, Maly J. A randomized, double blind comparative study of prophylactic parenteral nutritional support with or without glutamine in autologous stem cell transplantation for hematological malignancies-three years’ follow-up. Neoplasma.2005;52(6):476-482.

71. Schloerb PR , Total parenteral nutrition with glutamine in bone marrow transplantation and other clinical applications (a randomized, double-blind study)

72. Anderson PM, Schroeder G , Skubitz KM. Oral glutamine reduces the duration and severity of stomatitis after cytotoxic cancer chemotherapy. Cancer 1998a;83: 1433-1439

73. Okuno SH, Woodhouse CO, Loprinzi CL, Sloan JA, LaVasseur BI, Clemens-Schutjer D, Swan D, Axvig C, Ebbert LP, Tirona MR, Michalak JC, Pierson N. Phase III controlled evaluation of glutamine for decreasing stomatitis in patients receiving fluorouracil (5- FU)-based chemotherapy. Am J Clin Oncol. 1999 Jun;22(3):258-61.

74. Daniele B, Perrone F, Gallo C, Pignata S, De Martino S, De Vivo RE, Barletta E, Tambaro R, Abbiati R, D Ágostino L. Oral glutamine in the prevention of fluouracil induced intestinal toxicity: a double blind, placebo contolled, randomised trial. Gut.2001;48:28-33

75. Peterson D, Jones JB, Petit II RG. Randomized, placebo-controlled trial of saforis for prevention and treatment of oral mucositis in breast cancer patients receiving anthracycline-based chemotherapy. Cancer 2007;109(2)322-331

76. Choi K, Lee SS, Oh SJ, Lim SY, Lim SY, Jeon WK, Oh TY, Kim JW. The effect of oral glutamine on 5-fluprouracil/leucovorin-induced mucositis/stomatitis assessed by intestinal permeability test. Clin Nutrition 2007;26:57-62

77. Topkan E, Yavuz MN, Onal C, Yavuz AA. Prevention of acute radiation-induced esophagitis with glutamine in non-small cell lung cancer patients treated with radiotherapy: evaluation of clinical and dosimetric parameters. Lung Cancer 2009;63:393-399

78. Jebb SA, Marcus R, Elia M. A pilot study of oral glutamine supplementation in patients receiving bone marrow transplants. Clin Nutr. 1995 Jun;14(3):162-5.

79. Anderson PM, Ramsay NKC, Shu XO, Rydholm N, Rogosheske J, Nicklow R, Weisdorf DJ, Skubitz KM. Effect of low-dose oral glutamine on painful stomatitis during bone marrow transplantation. Bone Marrow.

80. Kim M et al. Glutamine. World Rev Nutr Diet. 2013;105:90-6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23075590

81. Rao R et al. Role of glutamine in protection of intestinal epithelial tight junctions. J Epithel Biol Pharmacol. 2012;5(Suppl 1-M7):47-54. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4369670/

82. Garlick PJ. Assessment of the safety of glutamine and other amino acids. J Nutr. 2001 Sep;131(9 Suppl):2556S-61S.

83. Klimberg VS, Souba WW, Salloum RM, et al. Glutamine-enriched diets support muscle glutamine metabolism without stimulating tumor growth. J Surg Res 1990;48:319-323

84. Ziegler TR. Glutamine supplementation in cancer patients receiving bone marrow transplantation and high dose chemotherapy. J Nutr. 2001 Sep;131(9 Suppl):2578S-84S; discussion 2590S.