Is er verband tussen LDL-cholesterol en een cardiovasculair risico?

Er is geen rechtstreeks verband tussen de waarde van het LDL-cholesterol en cardiovasculair risico, aldus een nieuwe meta-analyse. Low-density lipoproteïne-cholesterol (LDL-C) heeft het vermogen zich op te hopen in vaatwanden en is een oorzakelijke factor voor de ontwikkeling van atherosclerotische hart- en vaatziekten. De verlaging van LDL-C is een doelwit voor preventie geworden, maar de associatie tussen statine-geïnduceerde verlaging van LDL-C en de absolute risicoverlaging (ARR) van individuele uitkomsten zoals mortaliteit door alle oorzaken en acute cardiale gebeurtenissen is onduidelijk.

Systematische review

Deze systematische review [1] en meta-analyse onderzocht de associatie tussen statine-geïnduceerde verlagingen van LDL-C en de ARR’s in individuele klinische uitkomsten. De primaire uitkomstmaat was mortaliteit door alle oorzaken en secundaire uitkomsten waren myocardinfarct en beroerte. In totaal zijn 21 grote gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT’s) opgenomen die de effectiviteit van statines bij mannen en vrouwen ouder dan 18 jaar onderzochten.

Op 19 van de 21 geïncludeerde onderzoeken is een meta-analyse uitgevoerd. Meta-analyses toonden aan dat de ARR 0,8% was voor mortaliteit door alle oorzaken, 1,3% voor myocardinfarct en 0,4% voor beroerte. De relatieve risicoreductie (RRR) voor dezelfde klinische uitkomsten bleek respectievelijk 9%, 29% en 14% te zijn.

Over het algemeen was de ARR van statine-geïnduceerde therapie bescheiden in vergelijking met de RRR in termen van individuele klinische uitkomsten, en er werd geen bewijs van een overtuigende associatie gevonden. Deze bevindingen benadrukken het belang van het bespreken van ARR’s tijdens gedeelde besluitvorming tussen clinici en patiënten.

Een grote kracht van deze review was de evaluatie van individuele klinische uitkomsten, in plaats van samengestelde uitkomsten die vaak wisselvallig gedefinieerd en onvoldoende gerapporteerd worden.

Zijn er andere invalshoeken bij cardiovasculair risico?

Hormonen

Het gehalte aan LDL-cholesterol stijgt tijdens de menopauze. Tien procent van deze stijging is te wijten aan verschuivingen in de geslachtshormonen. Dat is de conclusie van een onderzoek dat recent gepubliceerd is in het European Journal of Preventive Cardiology.

De hormonale verschuiving in de menopauze verklaarde direct de concentratietoename in apoB (7,4%), LDL-deeltjes (8,5%) en LDL-cholesterol (10,6%). De effectgroottes met betrekking tot het totale aantal VLDL-deeltjes (4,0%) en triglyceridenniveaus (2,9%) waren bescheidener. Hoewel de associatie van de menopauze en het verhoogde aantal kleine HDL-deeltjes niet overtuigend was in de primaire analyse, bracht de verkennende analyse ze sterk in verband met een effectgrootte van 10,9%. [2]

Darmmicrobioom

In verscheidene studies zijn mechanismes bewezen, die een significante rol van het darmmicrobioom bij cardiovasculaire ziekten aan het licht brengen. Zo kan bijvoorbeeld een dysbiose in de darm tot een verhoogde permeabiliteit van het darmslijmvlies voor verschillende bacteriële producten leiden, die een laaggradige chronische ontsteking kunnen veroorzaken. Deze ontsteking kan daarna een uitwerking op de atherogenese hebben en leiden tot de ontwikkeling van een insulineresistentie, alsook verhoogde lipidenspiegels in het bloed.

Het intestinale microbioom beïnvloedt het galzuurmetabolisme en daardoor ook de lipidenstofwisseling. Het beïnvloedt ook de efficiëntie van de energieopbrengst uit de voeding en daarmee verschillende stofwisselingsprocessen, die tot overgewicht leiden.

Een negatieve invloed bij een verhoogde relatieve frequentie hebben bacteriën zoals eggerthella spp en firmicutes. Aan de andere kant heeft de akkermansia muciniphila, anaerotruncus colihominis een risicoreducerende invloed. Actinomycose wordt meestal veroorzaakt door A. israelii, die o.a. een endocarditis kan veroorzaken. Actinomyces is een geslacht van grampositieve bacteriën uit de klasse Actinobacteria.

Het darmmicrobioom en hart- en vaatziekten

Recente onderzoeken tonen aan dat veranderingen in het darmmicrobioom ook hart en vaatziekten kunnen bevorderen. Het maagdarmkanaal herbergt biljoenen bacteriën, waarvan sommige in grote aantallen worden beschouwd als onderdeel van een gezond darmmicrobioomprofiel. Deze “goede” bacteriën hebben het vermogen om complexe koolhydraten te verwerken en te verteren tot vetzuren met een korte keten (SFCA).

Deze SCFA dienen als signaalmoleculen, immuunmodulerende moleculen en energiebronnen. Bij darmdysbiose is er echter een overgroei van bepaalde bacteriën en deze bacteriën produceren overmatig fosfatidylcholine, choline en carnitine in het afvalproduct trimethylamine-N-oxide (TMAO). Verhoogde TMAO-spiegels zijn geassocieerd met een verhoogd risico op atherosclerose, myocardinfarct, trombose en beroerte. Daarom kan het introduceren van therapeutische (voedings)interventies die een dysbiotisch darmprofiel terugbrengen naar een gezond darmmicrobioom de sleutel zijn om de incidentie van hart- en vaatziekten in sommige omstandigheden te verminderen.

Darmdysbiose en hart- en vaatziekten

Darmdysbiose treedt op wanneer het darmmicrobioom aanzienlijk wordt gewijzigd als gevolg van een verandering in omgevingsfactoren, waardoor opportunistische pathogenen de darm kunnen koloniseren in plaats van de gezonde bacteriën die doorgaans gedijen in optimale omstandigheden.

Veranderingen in dieet, antibioticagebruik en nieuwe ziekte of progressie zijn factoren die de gastro-intestinale omgeving veranderen. De metabole producten van een gezond darmmicrobioom reguleren de immuniteit en het metabolisme van de gastheer, en functioneren als signaalmoleculen voor verschillende receptoren om de homeostase van de gastheer te behouden.

In een staat van dysbiose slagen de nieuwe darmbacteriën er echter niet in om de vereiste metabolische producten te produceren die nodig zijn voor een optimale functie, wat leidt tot verstoring van de homeostase. Bovendien kunnen andere stofwisselingsproducten worden geproduceerd die de gastheer kunnen schaden, waaronder trimethylamine-N-oxide (TMAO).

Van trimethylamine-N-oxide (TMAO), een metaboliet van kleine moleculen, is recentelijk aangenomen dat het dient als een schakel tussen de darmmicrobiota en de progressie van de gastheer naar hart en vaatziekten. Trimethylamine (TMA) is het afvalproduct dat wordt geproduceerd na TMA-bevattende voedingsstoffen, zoals fosfatidylcholine, choline en carnitine, gefermenteerd door darmmicroben als een koolstofbrandstofbron.

TMA wordt via de portale circulatie naar de lever gebracht en wordt omgezet in TMAO door een gastheerenzym, hepatische flavinemono-oxygenase (FMO). Voedingsmiddelen die rijk zijn aan choline omvatten eieren, melk, lever, rood vlees en gevogelte en zijn daarom bronnen van TMA waarmee de gastheer TMAO kan produceren.

In een humane studie toonden meer dan 1800 patiënten die electieve coronaire angiografie ondergingen aan dat alle TMA-metabolieten, inclusief choline, een positieve associatie hadden met prevalente hart en vaatziekten en incidentele cardiovasculaire gebeurtenissen.

Sommige bacteriën dragen enzymen (TMA-lyase) bij zich die deze voorloperstoffen kunnen omzetten in TMA. Deze omvatten vertegenwoordigers van het geslacht Desulfovibrio, gamma-proteobacteriën (E. coli, Citrobacter, Klebsiella pneumoniae en Providencia), Firmicutes en Actinobacteria. Het in de darm gevormde TMA wordt vervolgens in de lever geoxideerd tot TMAO (trimethylamine N-oxide) via flavine bevattende mono-oxidasen (FMO, vooral FMO3). De toename van de TMAO-concentratie in het bloed wordt daarom significant beïnvloed door drie factoren: de dieetsamenstelling, het microbioom en de activiteit van het leverenzym FMO3.

Darmmicrobioom en hoge bloeddruk

Risicofactoren voor hart- en vaatziekten zijn onder meer hypertensie, hartfalen en diabetes mellitus – waarvan wordt aangenomen dat ze allemaal verband houden met dysbiose van de darm. SCFA blijkt ook de bloeddruk te beïnvloeden. De butyraatproducerende Odoribacter werd geassocieerd met een lagere bloeddruk bij zwangere vrouwen met overgewicht en obesitas. Deze gegevens suggereren dat er een verband bestaat tussen de stofwisselingsproducten van de darmflora en een verandering van de bloeddruk.

Handhaving van de juiste hoeveelheid Odoribacter sp. (Phyla Bacteroidetes) in het bijzonder is cruciaal voor het behouden van een gezonde darm. Verlies van Odoribacter sp. resulteert in verminderde beschikbaarheid van SCFA (korte keten vetzuren) en een overgroei kan leververvetting geven. De dieetsamenstelling heeft invloed op de samenstelling van het darmmicrobioom. [3]

Marijke de Waal Malefijt