Darmneuromicrobiologie en psychiatrische- en neurologische stoornissen

De associatie tussen het darmmicrobioom en ziekten van de hersenen noemt men darmneuromicrobiologie. De metabolische activiteiten van darmsymbionten gaan verder dan alleen het assisteren bij de spijsvertering en de productie van voedingsstoffen, of het moduleren en beschermen van de darmbarrière, en hebben belangrijke implicaties voor één bepaalde gezondheid.

De afgelopen tien jaar is de darmneuromicrobiologie uitgegroeid tot een spannend onderzoeksgebied dat zich richt op het begrijpen van het verband tussen het darmmicrobioom, het neurometabolische interactoom ervan, en de associatie ervan met de gezondheid en ziekten van de hersenen.
Aanzienlijk bewijsmateriaal benadrukt dat veranderingen in de diversiteit en de metabolische activiteit van het darmmicrobioom, ook bekend als ‘dysbiose’, verband houden met meerdere psychiatrische en neurologische stoornissen.

De darm-hersen-as is een bidirectioneel communicatiesysteem dat het darmmicrobioom met de hersenen verbindt en speelt een cruciale rol bij de neuronale ontwikkeling, cognitieve regulatie, mentale toestand, emotionele regulatie, gedrag en hersenfunctie.

De activiteit van de darm-hersen-as (darmneuromicrobiologie)

De activiteit van de darm-hersen-as kan grofweg op twee manieren worden gemoduleerd: ‘top-down’ en ‘bottom-up’.

1. De ‘top-down’ betreft een combinatie van endocriene (cortisol), immuun (cytokines) en neurale (vagus en enterisch zenuwstelsel) signalen. Bij de top-downbenadering gebruiken de hersenen deze mechanismen om de samenstelling van de microbiota in de darmen te beïnvloeden. Het is bekend dat de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as de cortisolsecretie reguleert onder stressomstandigheden, en cortisol heeft een directe invloed op immuuncellen (inclusief de secretie van cytokines), zowel lokaal in de darmen als systemisch. Cortisol beïnvloedt ook de darmpermeabiliteit en de barrièrefunctie, evenals de samenstelling van de darmmicrobiota.
2. Bij de “bottom-up” benadering moduleert de darmmicrobiota de hersenen via immuunregulatie (productie van cytokines) en de productie van microbiële neuroactieve metabolieten en neurotransmitters. Door deze aanpak spelen bijvoorbeeld het niveau van systemisch tryptofaan en de stimulatie van de vagus- en enterische zenuwen een belangrijke rol in de communicatie tussen het darmmicrobioom en de hersenen. Aanzienlijk bewijs suggereert dat de darmmicrobiota een breed spectrum aan neuroactieve metabolieten produceren, met name neurotransmitters en hun voorlopers, wat een potentiële betrokkenheid bij op neuro-endocrinologie gebaseerde mechanismen benadrukt. Sporenvormende bacteriën scheiden bijvoorbeeld hun metabolieten af, waardoor de biosynthese van serotonine in enterochromaffinecellen wordt gestimuleerd. Bovendien worden sommige neurotransmitters en hun voorlopers, geproduceerd door de darmmicrobiota en entero-endocriene cellen, overgebracht naar de bloedbaan en kunnen deze de hersenen bereiken.

De afgelopen jaren hebben steeds meer onderzoeken gerapporteerd over de biosynthese van neurotransmitters afkomstig uit het darmmicrobioom. Dat wil zeggen γ-aminoboterzuur (GABA), serotonine, dopamine, noradrenaline en andere neuroactieve metabolieten die de hersenfuncties en -processen kunnen beïnvloeden. Sommige onderzoeksgroepen ontdekten bijvoorbeeld dat darmdysbiose en de daarop volgende interferentie bij het vrijkomen van monoamine ernstige depressieve stoornissen (MDD) veroorzaken, wat een diepgaande relatie aantoont tussen het darmmicrobioom en psychische stoornissen. Daarom zouden microbieel geproduceerde neuroactieve metabolieten een integraal onderdeel kunnen zijn van de modulatie van het darmmicrobioom en de gastheer, en zo verschillende gezondheidsbevorderende effecten kunnen veroorzaken.

Diversiteit binnen darmneurotransmitterproducerende bacteriën

GABA producerende bacteriën
Een beschouwing van enkele van de beter bestudeerde neuroactieve darmmicro-organismen toont hun aanzienlijke fylogenetische en neuroactieve diversiteit aan. Sommige commensale microben in de darm produceren GABA, zoals de Bacteroides, Bifidobacterium en Lactobacillus.

Verschillende GABA-producerende bacteriën, waaronder Bacteroides caccae, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovatus, Bacteroides dorei, Bacteroides uniformis, Parabacteroides merdae, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium dentium, Lactobacillus delbrueckii, bulgaricus, Streptococcus thermophilus en Eubacterium rectale , vertoonden een discrepantie in het GABA-producerende vermogen, afhankelijk van de pH van het vloeibare medium dat wordt gebruikt voor het kweken van deze bacteriën.

Dopamine producerende bacteriën
Dopamine, 3,4-dihydroxyfenethylamine, is een primaire catecholaminerge neurotransmitter die een belangrijke rol speelt in de fysiologische functies van de hersenen (dat wil zeggen emotie, aandacht, geheugen, motivatie, voedselinname en beloning). Ontregeling van dopamine was sterk geassocieerd met psychiatrische en neurologische aandoeningen, zoals angst, depressie, autisme, Parkinson en de ziekte van Alzheimer.

Er is gerapporteerd dat verschillende bacteriën dopamine in de darmen produceren, waaronder bacillen, E. coli, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Staphylococcus aureus, Hafnia alve, Klebsiella pneumoniae. Het gedetailleerde mechanisme van de biosynthese van dopamine door het darmmicrobioom is echter nog niet volledig opgehelderd.

Serotonine producerende bacteriën
Serotonine, een monoamine-neurotransmitter, is betrokken bij verschillende hersenfuncties, zoals het moduleren van de stemming, beloning, cognitie, geheugen, leren en vele fysiologische processen, waaronder vasoconstrictie en braken. De veranderde expressie, productie en functie van serotonine in de hersenen resulteren in de pathogenese van psychische aandoeningen, zoals angststoornissen en depressieve stoornissen.

De productiecapaciteit van serotonine door de enterochromaffinecellen is afhankelijk van het beschikbare niveau van tryptofaan dat nodig is voor de synthese; het handhaven van de overvloedige hoeveelheid tryptofaan in het maag-darmkanaal is dus cruciaal om een adequaat niveau van serotonine te synthetiseren.

Deze zogenaamde ‘enterochromaffiene’ cellen blijken receptoren te hebben die reageren op prikkelende voedingsstoffen en stresshormonen. Zodra deze receptoren met dit soort stoffen in aanraking komen produceren ze serotonine, een neurotransmitter die via de zenuwen een signaal doet uitgaan naar de hersenen, waarna de hersenen reageren door de bewegelijkheid van de darmen te verhogen.

Onderzoekers raakten op het spoor van de enterochromaffiene cellen in de darmen nadat bekend werd dat deze cellen verantwoordelijk zijn voor circa negentig procent van de serotonine-productie in ons lichaam.

De enterochromaffiene cellen reageren ook op een stofje dat voorkomt in wasabi, mierikswortel, kool en broccoli. Maar ook adrenaline en noradrenaline, hormonen die worden opgewekt door stress, activeren deze receptoren.
Tot nu toe hebben veel onderzoeksgroepen serotonineproducerende bacteriën in de darmen onderzocht, waaronder Lactiplantibacillus plantarum, Lactococcus lactis subsp, Streptococcus thermophilus, Candida spp., Streptococcus spp., Escherichia spp., en Enterococcus spp.

Noradrenaline producerende bacteriën
Noradrenaline is een catecholamine dat een rol speelt bij leren, aandacht, cognitie en geheugen, naast zijn functie bij alertheid, opwinding en sensorische detectie. Verstoringen van de neurotransmissie van noradrenaline in het centrale zenuwstelsel worden steeds vaker geassocieerd met het ontwikkelen van psychiatrische en neurologische ziekten.

Van bacteriën zoals Bacillus mycoides, Bacillus subtilis, Proteus vulgaris en Serratia marcescens is melding gemaakt als norepinefrine-producerende micro-organismen, terwijl E. coli, Bacillus spp. en Saccharomyces spp. ook een noradrenalineproducerend vermogen hebben getoond.

Hoewel de gerelateerde biosyntheseroute van deze neurotransmitters waarbij het darmmicrobioom betrokken is onduidelijk blijft, wordt aangenomen dat de bovengenoemde bacteriën mogelijk het relevante enzym bezitten, zoals dopamine β-monooxygenase dat nodig is voor de omzetting van dopamine in noradrenaline.

De rol van microbieel geproduceerde B-vitamines

De meeste darmmicro-organismen hebben het vermogen om vitamines te synthetiseren en te metaboliseren, waaronder vitamine K2 (menaquinon), vitamine A (retinol), evenals in water oplosbare B-vitamines, zoals B1 (thiamine), B2 (riboflavine), B3 (niacine), B5 (pantotheenzuur), B6 (pyridoxine), B7 (biotine), B9 (foliumzuur) en B12 (cobalamine). Verschillende biochemische processen, zoals het metabolisme van neurotransmitters, vereisen de B-vitamines als co-enzymen.

B-vitamines spelen een belangrijke rol bij neuroprotectie, myelinevorming, energieproductie, mitochondriale functie en cellulaire ademhaling, en oefenen antioxiderende en ontstekingsremmende eigenschappen uit.

Op basis van hun schatting wordt 49% van de vitaminegerelateerde routes aangetroffen in de Firmicutes- phylum, 19% in de Proteobacteria -phylum, 14% in de Bacteroidetes- phylum en 13% in de Actinobacteria- phylum. Bovendien onthulde een uitgebreide analyse van 256 menselijke darmbacteriën dat 40-65% van deze bacteriën sommige of alle B-vitamines konden produceren. Deze voorspelling werd in 88% van de gevallen gevalideerd door gepubliceerde gegevens ( Magnúsdóttir et al., 2015 ). Het is ook belangrijk op te merken dat het microbiële metabolisme van B-vitamines in de darmen leeftijdsafhankelijk is.

Andere potentiële neurochemische verbindingen

Onlangs hebben Sultan et al. (2022) de aanwezigheid gerapporteerd van verschillende neurotransmitter-gerelateerde verbindingen of hun voorlopers, zoals arachidonyl-dopamine (NADA), gabapentine en N-acylethanolamines in door het darmmicrobioom uitgescheiden extracellulaire blaasjes (EV’s).

Extracellulaire blaasjes of ‘vesicles’ (EV’s) zijn een normaal verschijnsel in ons lichaam. Cellen scheiden allerlei moleculen uit, en een manier om dat te doen is door ze in een zakje af te snoeren. Dit gebeurt per cel misschien wel een miljoen keer per dag – een doodnormaal proces dus. Maar de inhoud van die blaasjes is erg interessant, want die kan variëren.

Dopamine werd ook in deze extracellulaire blaasjes of ‘vesicles’ (EV’s) aangetroffen als een geconjugeerde vorm met arachidonzuur. N-acylethanolamines (NAE’s), zoals palmitoyl-ethanolamide (PEA) en linoleoyl-ethanolamide (LEA), zijn gerapporteerd als effectieve neuroprotectieve middelen. NADA en PEA zijn bovendien endocannabinoïden met wijdverbreide fysiologische en farmacologische activiteiten, waaronder modulatie van neuropathische pijn, inflammatoire hyperalgesie en immuun- en vasculaire systemen.

Steeds meer bewijs suggereert dat extracellulaire blaasjes of ‘vesicles’ (EV’s) belangrijke bemiddelaars zijn in het intercellulaire signaalmechanisme dat een integraal onderdeel zou kunnen zijn van de communicatie tussen microbioom en gastheer. Er werd bijvoorbeeld ook gerapporteerd dat de door Akkermansia muciniphila geproduceerde extracellulaire blaasjes de secretie van serotonine bevorderen in zowel de dikke darm als de hippocampus, wat het potentieel van EV’s suggereert als signaalmoleculen in de darm-hersen-as.

Bovendien kunnen extracellulaire blaasjes of ‘vesicles’ (EV’s) darmbarrières passeren en distale organen bereiken, zoals de lever en het vetweefsel, waardoor insulineresistentie en glucose-intolerantie worden geïnduceerd. Een gerapporteerd verhoogd niveau van systemische LPS-positieve bacteriële EV’s bij mensen met disfunctie van de darmbarrière levert bewijs van hun vermogen om de systemische circulatie te bereiken en verschillende immunologische en metabolische reacties in verschillende organen te veroorzaken en uit te lokken, waaronder het brein.

Deze resultaten leverden nieuwe inzichten op over de “shuttle-rol” van extracellulaire blaasjes of ‘vesicles’ (EV’s) voor neuroactieve moleculen naar de hersenen als een nieuw signaalmechanisme in de communicatie tussen microbiota en darmen. Extracellulaire blaasjes of ‘vesicles’ (EV’s) moeten van het allergrootste belang worden beschouwd als transportmiddelen voor neuroactieve verbindingen van de gastheer naar het darmslijmvlies en andere organen in het lichaam, zoals de hersenen, en beïnvloeden aldus de geestelijke gezondheid van de gastheer.

Probiotica (met de juiste stamnummers, waaronder de wetenschappelijk goed onderzochte Lactobacillus Rhamnosus GG) zal door deze informatie een steeds grotere rol spelen bij de behandeling van psychiatrische- en neurologische stoornissen.

Marijke de Waal Malefijt, Natuurdiëtist

Nocebo-effect bij niet-coeliakie glutenovergevoeligheid

Veel mensen zonder coeliakie of tarweallergie verminderen hun gluteninname omdat ze geloven dat gluten hun maag-darmklachten veroorzaken. Symptomen kunnen worden beïnvloed door een negatieve verwachting. Daarom wilden we de effecten onderzoeken van de verwachting versus de daadwerkelijke gluteninname op de symptomen bij mensen met niet-coeliakie glutengevoeligheid (NCGS).

Methoden
Deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, internationale, multicentrische studie werd uitgevoerd aan de Universiteit van Leeds (Leeds, VK), de Universiteit van Maastricht (Maastricht, Nederland) en Wageningen University and Research (Wageningen, Nederland). Mensen in de leeftijd van 18-70 jaar met zelfgerapporteerde NCGS (dat wil zeggen gastro-intestinale symptomen binnen 8 uur na glutenconsumptie) zonder coeliakie en tarweallergie werden gerekruteerd. Deelnemers moesten minimaal 1 week vóór (en tijdens) deelname aan het onderzoek een glutenvrij of glutenbeperkt dieet volgen en moesten asymptomatisch of licht symptomatisch zijn (totale gastro-intestinale symptoomscore ≤30 mm op de visueel-analoge schaal [VAS]) terwijl u op dieet bent.
Deelnemers werden willekeurig toegewezen (1:1:1:1; blokken van acht; gestratificeerd op locatie en geslacht) in een van de vier groepen op basis van de verwachting dat ze glutenbevattende (E + ) of glutenvrije (E – ) haver zouden consumeren. brood voor ontbijt en lunch (elk twee sneetjes) en daadwerkelijke inname van glutenbevattend (G + ) of glutenvrij (G – ) haverbrood. Deelnemers, onderzoekers en degenen die de uitkomsten beoordeelden, werden gemaskeerd voor de daadwerkelijke glutentoewijzing, en deelnemers werden ook gemaskeerd voor het verwachtingsgedeelte van het onderzoek. De primaire uitkomstmaat was de algehele gastro-intestinale symptoomscore op de VAS, die werd gemeten op en gecorrigeerd voor de basislijn (vóór het ontbijt) en elk uur gedurende 8 uur, waarbij de lunch na 4 uur werd geserveerd, en geanalyseerd per protocol. De veiligheidsanalyse omvatte alle deelnemers die waren opgenomen in de analyse per protocol. De studie is geregistreerd op ClinicalTrials.gov , NCT05779358 , en is beëindigd.

Bevindingen
Tussen 19 oktober 2018 en 14 februari 2022 werden 165 mensen gescreend en 84 werden willekeurig toegewezen aan E + G + (n=21), E + G – (n=21), E – G + (n=20 ), of E – G – (n=22). Eén persoon in de E + G + groep werd uitgesloten omdat hij de instructies voor de testdag niet opvolgde, waardoor er 83 deelnemers overbleven in de per-protocolanalyse. De mediane leeftijd was 27,0 jaar (IQR 21,0–45,0), 71 (86%) van de 83 mensen waren vrouwen en 12 (14%) mannen. De gemiddelde totale gastro-intestinale symptoomscore was significant hoger voor E + G + (16,6 mm [95% BI 13,1 tot 20,0]) dan voor E – G + (6,9 mm [3,5 tot 10,4 ]; verschil 9,6 mm [95% BI 3,0 tot 16,2], p=0,0010) en E – G – (7,4 mm [4,2 tot 10,7]; verschil 9,1 mm [2,7 tot 15,6], p=0,0016), maar niet voor E + G – (11,7 mm [8,3 tot 15,1]; verschil 4,9 mm [–1,7 tot 11,5], p=0,28). Er was geen verschil tussen E + G – en E – G + (verschil 4,7 mm [–1,8 tot 11,3], p=0,33), E + G – en E – G – (verschil 4 ·2 mm [–2·2 tot 10,7], p=0,47), en E – G + en E – G – (verschil –0,5 mm [–7,0 tot 5,9], p =1·0). Bijwerkingen werden gemeld door twee deelnemers in de E + G – groep (jeukende kaak [n=1]; licht gevoel in het hoofd en een knorrende maag [n=1]) en één deelnemer in de E – G + -groep (braken).

Interpretatie
De combinatie van verwachtingswaarde en daadwerkelijke gluteninname had het grootste effect op gastro-intestinale symptomen, wat een nocebo-effect weerspiegelt, hoewel een bijkomend effect van gluten niet kan worden uitgesloten. Onze resultaten maken verder onderzoek noodzakelijk naar de mogelijke betrokkenheid van de darm-herseninteractie bij NCGS.

Bron:
de Graaf, M.C.G., Lawton, C.L., Croden, F., Smolinska, A., Winkens, B., Hesselink, M.A.M., van Rooy, G., Weegels, P.L., Shewry, P.R., Houghton, L.A., Witteman, B.J.M., Keszthelyi, D., Brouns, F.J.P.H., Dye, L., & Jonkers, D.M.A.E. (2024). The effect of expectancy versus actual gluten intake on gastrointestinal and extra-intestinal symptoms in non-coeliac gluten sensitivity: a randomised, double-blind, placebo-controlled, international, multicentre study. The lancet. Gastroenterology & hepatology, 9(2), 110–123. https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(23)00317-5/abstract

Darm Microbioom ontlastingstest Premium

Koop deze test hier.

Geschikt voor personen vanaf 8 jaar en ouder.

Het moleculair genetisch onderzoek omvat de

• Analyse van de biodiversiteit van het darmmicrobioom (diversiteit)
• Verklaring over bacteriële dysbiose
• Frequentieverdeling van de belangrijkste bacteriestammen die dysbiose geven
• Bepaling van de verhouding Firmicutes / Bacteroidetes en andere bacteriën (waaronder LPS-soorten) genoemd in bovenstaand artikel
• Beoordeling van de mucosale (slijmvliezen) beschermende flora
• Analyse van risicofactoren voor met dysbiose geassocieerde psychiatrische- en neurologische stoornissen