Ziekte van Gilbert: een zegen of een last?

De ziekte van Gilbert, ook wel het syndroom van Gilbert genoemd, is een aandoening die vaak bij toeval ontdekt wordt bij mensen. In de meeste gevallen is de ziekte onschuldig en is er geen behandeling nodig. Gilbert zou zelfs voordelen opleveren in de bescherming tegen een aantal gezondheidsrisico’s. Toch blijkt dat mensen met deze aandoening ook nadelen ervan kunnen ondervinden.

UGT 1A1 enzym en bilirubine in de hoofdrol bij Gilbert

Bij het syndroom van Gilbert is er sprake van een afwijking van het UGT1A1-gen. Dit gen, ofwel enzym, maakt onderdeel uit van een grote enzymfamilie: de urinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT) enzymen. Deze familie is verantwoordelijk voor het proces van glucuronidatie. Dit proces voegt glucuronzuur toe aan afvalstoffen waardoor ze beter oplosbaar worden en makkelijker uit het lichaam verwijderd kunnen worden.

Alhoewel het UGT1A1-enzym ook in de dikke darm, dunne darm en maag werkzaam is, ligt één van de belangrijkste functies ervan in de lever. Het is namelijk het enige enzym dat bilirubine af kan breken. Bilirubine is de geelkleurige afvalstof die ontstaat bij de afbraak van oude rode bloedcellen en is als het in de lever aankomt onoplosbaar in water.

Het wordt dan ‘ongeconjugeerd’ genoemd. Door glucuronzuur wordt de bilirubine oplosbaar en wordt de ongeconjugeerde bilirubine omgezet in een geconjugeerde vorm. In deze vorm kan het lichaam ervoor zorgen dat het wordt uitgescheiden. Wanneer het UGT1A1-enzym, zoals bij de ziekte van Gilbert vertraagd werkt, kan de hoeveelheid ongeconjugeerde bilirubine in het lichaam oplopen. Dit is de reden waarom mensen die Gilbert hebben geelverkleuring van de huid of van het oogwit kunnen hebben (1).

Van het UGT1A1-gen komen verschillende varianten voor. Zo’n variant wordt ook wel een allel genoemd. De ziekte van Gilbert wordt binnen de blanke en Afro-Amerikaanse populaties het meest toegeschreven aan variaties binnen het UGT1A1*28 allel. Binnen Aziatische populaties komt bij Gilbert het UGT1A1*6 allel vaker voor (2). Wanneer iemand twee dezelfde *28 allelen heeft, ofwel homozygoot is, kan de enzymactiviteit met 70 procent verminderd zijn, terwijl wanneer sprake is van twee verschillende *28 allelen, ofwel men heterozygoot is, de UGT1A1-transcriptie met 25 procent verminderd is (3).

Mogelijke voordelen hoger bilirubine bij Gilbert

De beschermende effecten van bilirubine worden toegeschreven aan de antioxiderende eigenschappen die het heeft omdat het reactieve zuurstofsoorten opruimt. Recentere studies hebben echter aangetoond dat het ook betrokken is bij het reguleren van signaalpaden. Daarom is bilirubine onlangs ook beschouwd als hormoon wat zich bindt aan receptoren. Zo is bijvoorbeeld bekend dat bilirubine inwerkt op de PPARα-receptor, die van invloed is op metabolische functies. Door de binding met PPARα wordt een reactie veroorzaakt die mogelijk vetophoping in de lever en vetweefsels vermindert. Hierdoor kan bilirubine nuttig zijn bij het verminderen van obesitas en het verbeteren van metabolische functies.

Een lager risico op niet alleen metabole, maar ook cardiovasculaire ziekten is aangetoond bij muizen met het Gilbert-syndroompolymorfisme. Bij licht verhoogde bilirubinespiegels bleken zij resistent te zijn tegen leververvetting en glucose-intolerantie als gevolg van een vetrijk dieet.

Ook werd in klinische studies een toename van de serumbilirubineconcentratie geassocieerd met een substantiële afname van de risico’s op het ontwikkelen van atherosclerose, arteriële hypertensie, diabetes mellitus, colorectale kanker, de ziekte van Crohn, systemische lupus erythematodes, de ziekte van Fabry en schizofrenie.

Bij topsporters bleken in een recent onderzoek de serumbilirubineconcentraties hoger en bij atleten bleek de aanwezigheid van het syndroom van Gilbert zelfs significant hoger (9,6 versus 22%). Gezien deze observaties zou gespeculeerd kunnen worden dat een lichte verhoging van serumbillirubine iemand in staat zou stellen tot het leveren van betere sportprestaties.

Dit wordt ondersteund door de observatie dat regelmatige fysieke activiteit zorgt voor een toename van de serumbilirubineconcentraties. Hiervan vond men bevestiging bij ratten waarbij de plasmabilirubineconcentraties werden verhoogd door aerobe oefeningen (1).

De andere kant van de medaille

Naast de bovenstaande positieve effecten die worden toegeschreven aan een hoog bilirubinegehalte, zijn er echter ook studies die aantonen dat een hoog bilirubinegehalte minder onschuldig kan zijn.

Resultaten uit een in 2021 gedane studie met muizen toonden aan dat het niet goed functioneren van UGT1A1 de leverbelasting verhoogde en schade aan de levercellen verergerde. Celexperimenten bevestigden een significante toename van ontstekingsfactoren doordat ongeconjugeerde bilirubine het NF-κB pad activeerde en DNA schade in de levercellen deed toenemen (4). NF-κB is een belangrijke pro-inflammatoire regulator in de immuunrespons en bij infecties.

Het UGT1A1-enzym koppelt echter niet alleen glucuronzuur aan bilirubine. Exogene stoffen zoals geneesmiddelen, dieetcarcinogenen en milieuverontreinigende stoffen en endogene stoffen zoals galzuren, vetzuren en steroïde hormonen, zoals testosteron en oestrogeen, verlaten via dit metabolisme het lichaam (5). Deze endogene en exogene stoffen kunnen de circulerende concentraties bilirubine aanzienlijk beïnvloeden, door remming van de UGTA1-activiteit.

Risico’s bij verminderde hormoonontgifting

Onder andere de op cholesterol gebaseerde hormonen oestrogeen en testosteron zijn belangrijke fysiologische remmers van UGT1A1. In observaties vanuit studies werd de diagnose van het syndroom van Gilbert vaak geassocieerd met het begin van de puberteit, wanneer de concentraties van reproductieve hormonen toeneemt. Deze gegevens suggereren ook dat gedurende de menstruatiecyclus de circulerende bilirubineconcentraties zouden moeten veranderen en dat ze bij de menopauze zouden moeten afnemen (6).

Een type oestrogeen wat vaak geproduceerd wordt bij de afbraak van andere oestrogenen zijn 4-OH- oestrogenen (zie urine test optie onder aan dit artikel).
Dit type oestrogeen is een bekend carcinogeen. UGT1A1 is verantwoordelijk voor de afbraak van deze carcinogene 4-OH-oestrogenen. In theorie zouden vrouwen met het syndroom van Gilbert een hoger risico kunnen lopen op borstkanker doordat 4-OH-oestrogenen zich ophopen. Dit zou vooral het geval zijn bij hogere blootstelling aan oestrogenen. In meerdere onderzoeken binnen blanke en Chinese populaties blijkt het *28 allel het risico op borstkanker te verhogen.

Er zijn echter ook verschillende onderzoeken die geen verband hebben aangetoond tussen het UGT1A1 *28 allel en het risico op borstkanker. Eén onderzoek toonde zelfs een verminderd risico op borstkanker bij 28*dragers (2).

Gezien de rol van UGT1A1 in het oestradiolmetabolisme zijn er ook studies gedaan om het verband te identificeren tussen de activiteit van dit enzym en een andere gynaecologische kankersoort zoals endometriumkanker. Duguay et al. Rapporteerden hierover dat het wildtype-allel, dit is de genvariant met de hoogste frequentie binnen een populatie, gerelateerd leek te zijn aan een hoger risico hierop, wat duidelijker was bij premenopauzale vrouwen (3).

Risico op bijwerkingen en toxiciteit medicatie

Van alle medicatie is 40% tot 70% betrokken bij het UGT1A1-metabolisme. Het risico op medicijntoxiciteit is hierdoor hoger bij mensen met het syndroom van Gilbert. Sommige medicijnen hebben een remmend effect op de werking van UGT1A1. Andere medicijnen hebben UGT1A1 nodig voor de omzetting waardoor ze concurreren met bilirubine. In allebei de gevallen kan de ontgifting van lichaamsvreemde stoffen, ook wel xenobiotica genoemd, worden verstoord wat potentieel kan leiden tot toxische bijwerkingen of ophoping van medicatie.

In een recent gedane studie zijn rapporten gebruikt die aangeven dat bij een verminderde UGT1A1-activiteit de bijwerkingen erger kunnen zijn van bijvoorbeeld niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID’s), antivirale middelen en antikankermedicijnen. Irinotecan, wat wordt gebruikt bij patiënten met darmkanker, en ataznavir, een antiviraal middel wat wordt ingezet bij de behandeling van HIV- infectie, zijn in de literatuur de meest onderzochte middelen die bijwerkingen zouden geven bij Gilbert. Ook een bekend medicijn als statines, wat gebruikt wordt om cholesterol te verlagen, wordt door UGT1A1 gemetaboliseerd. De recente studie stelt dat ook voor middelen als paracetamol en ibuprofen doseringen zouden moeten worden aangepast bij Gilbert omdat de standaarddosering toxiciteit kan veroorzaken bij mensen met deze aandoening.

De activiteit van UGT1A1 wordt echter beïnvloed door een lijst met geneesmiddelen die veel langer is. In een studie uit 2023 wordt er dan ook voor gepleit dat de UGT1A1 remmende activiteit van medicijnen moet worden overwogen in een klinische setting. Hyperbilirubinemie die ontstaat door verschillende xenobiotica wordt nu vaak gezien als een bijwerking of zelfs als teken van door medicatie opgewekte leverbeschadiging terwijl dit zou moeten worden beschouwd als een teken van een vertraagde biotransformatie van het geneesmiddel.

Bovendien is bekend dat de klaring van verschillende xenobiotica bij personen met Gilbert verstoord is. Dit komt omdat de xenobiotica concurreren met bilirubine om de bindingsplaatsen op gluthation S transferase. Gluthation S transferases zijn multifunctionele eiwitten die een cel beschermen tegen toxische lichaamseigen en lichaamsvreemde verbindingen. Een voorbeeld van een medicijn wat concurreert in dit mechanisme is het anti-diabetische medicijn tolbutamide (3, 5, 7, 8, 9, 10).

Invloed UGT1A1 op de darm

Wanneer door UGT1A1 ongeconjugeerde bilirubine in de geconjugeerde vorm is omgezet wordt het via de gal naar de darmen getransporteerd. Hier wordt de bilirubine onder andere door glucuronidases die door de darmbacteriën worden geproduceerd verder bewerkt naar een vorm die heropgenomen kan worden of via de urine of de ontlasting kan worden uitgescheiden.

Gezien de belangrijke rol die de darmen spelen in het metabolisme van bilirubine zou een verband tussen chronisch verhoogde ongeconjugeerde bilirubineniveaus voor de hand liggen. In een studie uit 2021 werd gerapporteerd over het verband tussen ongeconjugeerde bilirubine en het risico op colorectale kanker. Hier werden serum ongeconjugeerde bilirubineconcentraties positief geassocieerd met het risico op colorectale kanker bij mannen. Bij vrouwen was het omgekeerde het geval (11).

Ook in een andere studie bleek het UGT1A1*28 allel het risico op darmkanker te verhogen binnen Chinese en blanke populaties. In één onderzoek in een Chinese testgroep bleek het *6 allel het risico op deze kankersoort te verhogen (3).

In dit artikel wordt beschreven hoe darmbacteriën de galzuursamenstelling kunnen beïnvloeden. Over de mogelijke verschillen in galzuursamenstelling bij mensen met Gilbert zijn geen gegevens beschikbaar. Gegevens uit een analyse tonen echter aan dat de UGT1A1 GS SNP-variant rs6742078 een verband heeft met galstenen bij mannen (11). Ook in een andere studie wordt een verhoogde incidentie aan galstenen genoemd bij patiënten met het syndroom van Gilbert (12).

Het duidt erop dat bij Gilbert sprake is van een disfunctionele opname van bilirubine door de lever en dat daardoor de klaring van galzuren verstoord is. Zo bleek dat het galzuur ursodeoxycholzuur, zorgt voor een aanzienlijke verhoging van de serumbilirubineconcentraties. Verwacht wordt dat door de endocriene en metabolische effecten die galzuren hebben deze veranderingen relevant kunnen zijn (10).

Commentaar Natuur Diëtisten Nederland

Het syndroom van Gilbert wordt klinisch als onschuldig beschouwd en kan zelfs bescherming bieden tegen bepaalde ziektebeelden. Maar naast voordelen kunnen er dus ook nadelige effecten gepaard gaan met deze aandoening.

Naast de bovengenoemde voor- en nadelen worden er in de literatuur ook symptomen beschreven die op kunnen treden bij de ziekte. Het meest bekende en voorkomende symptoom wat optreedt bij de ophoping van ongeconjugeerd bilirubine is doorgaans de geelverkleuring van de huid of van het oogwit. Bij sommige mensen met Gilbert kan de hyperbilirubemie echter ook gepaard gaan met andere klachten zoals algehele malaise, zwakte, buikklachten, misselijkheid, braken, griepachtige verschijnselen, concentratieproblemen, gebrek aan eetlust, hartkloppingen, angst of zweten.

Vasten, stress, menstruatie, slaapgebrek, uitdroging, koortsachtige ziekten en het overmatig drinken van alcohol zijn factoren die het vaakst ten grondslag liggen aan hyperbilirubemie. Aangeraden wordt om deze triggers die zorgen voor stijging van het bilirubineniveau te vermijden (7, 13, 14).

Het eten van biologische actieve verbindingen in groenten en fruit zou de serumbilirubinespiegels reguleren. Uit een aantal studies komt naar voren dat met name kruisbloemige groenten zoals broccoli, paksoi, kool boerenkool en spruiten de UGT1A1 expressie kunnen beïnvloeden en kunnen zorgen voor een verlaging van de bilirubinespiegels.

Ook apiaceous groenten die furanocoumarinen bevatten, zoals wortel, pastinaak en venkel zouden hieraan bijdragen. Via dieetinterventie zou invloed uitgeoefend kunnen worden op het metabolisme van kankerverwekkende stoffen, met name bij mensen die homozygoot zijn voor het UGT1A1*28 allel. Gesuggereerd wordt dat bij individuen die heterozygoot zijn voor UGT1A1 en mensen met het UGT1A1 wildtype mogelijk hogere inname van genoemde groenten nodig is om hetzelfde verband te kunnen zien (3, 7).

Ten aanzien van het gebruik van vetten zien Natuurdiëtisten in de praktijk dat mensen met het UGT1A1-polymorfisme vetrijke maaltijden slecht verdragen en dat symptomen als misselijkheid, buikklachten en een algemeen gevoel van onbehagen daarbij kunnen optreden. Naar alle waarschijnlijkheid speelt hier de eerder genoemde klaring van galzuren een rol, aangezien het galzuurmetabolisme cruciaal is bij de vertering van vetten.

Ook willen we gezien de hogere incidentie op het ontstaan van galstenen bij Gilbert wijzen op de voedingsfactoren die een rol spelen bij galproblemen. Deze zijn genoemd in het dit artikel.
Naast dat rekening kan worden gehouden met triggers en stoffen die de UGT1A1-activiteit remmen spelen factoren als leefstijl, afkomst, leeftijd, BMI en andere genetische factoren (Nutrigenomics) een rol bij de mate waarin klachten of bepaalde ziektebeelden tot uiting komen bij deze ziekte. Verder onderzoek zal moeten uitwijzen hoe het UGT1A1-gen beïnvloed wordt door het samenspel tussen deze factoren.

Petrie Koenen, orthomoleculair therapeut

Lees meer hier over lever-galklachten:

Galsamenstelling: verschil tussen ziekte en gezondheid.
De onderbelichte risico’s van galblaasverwijdering.

NIFGO Lever DNA paspoort speekseltest (incl. UGT1A1 test)

Hier te koop.

Lees meer:

Farmacogenetica en kruiden- en voedingssupplementen.

Zie ook ons archief; Cypenzymen en Lever DNA paspoort.

Estronex urinetest (2-, 4- en 16-Hydroxy-oestron, 2- en 4-methoxy-oestron)

Te koop hier.

Laboratorium analyse van de oestrogeenmetabolieten 2-, 4- en 16-Hydroxy-oestron alsook 2- en 4-methoxy-oestron. Ter bepaling van een verhoogd risico op oestrogeen gerelateerde aandoeningen. Uit deze parameters worden aanvullend de 2/16- hydroxy-oestrogeenratio alsook de methyleringsratio berekend.

Metabolieten vanuit de oestrogeenstofwisseling lijken een cruciale rol spelen bij de ontwikkeling van diverse oestrogeenafhankelijke aandoeningen. Vooral oestrogeenmetabolieten met sterke oestrogeenachtige effecten zoals 16- hydroxy-oestron vormen een risicofactor. Metabolieten zoals 4-hydroxyoestron worden bij onvoldoende methylering in de fase II detoxificatie in chinonen omgezet en kunnen o.a. een mutaties veroorzaken in het DNA.
Een analyse van alle belangrijke oestrogeenmetabolieten zorgt ten eerste voor een gedetailleerd individueel inzicht in het oestrogeenmetabolisme en dient als basis voor preventieve maatregelen op het gebied van oestrogeen gerelateerde aandoeningen. Door dieetmaatregelen, zoals de consumptie van indool-3-carbinol houdende groenten, zoals broccoli, kan de verhouding worden verhoogd in de richting van 2-hydroxylatie en het risico op een oestrogeen gerelateerde aandoeningen op de lange termijn verminderen.
De methyleringsverhouding kan worden verbeterd door substitutie van o.a. B vitaminen (B6 en foliumzuur).

NB: Vanaf 18 jaar en alleen voor vrouwen. Bij een lagere leeftijd en bij mannen kan er wel gemeten worden, maar vindt er geen interpretatie van de uitslag plaats, omdat er geen gevalideerde referentiebereiken voor mannen en voor mensen jonger dan 18 jaar zijn.