skip to Main Content
Kenniscentrum - sinds 2005 - met ruim 2000 artikelen over gezondheid!BEKIJK ALLE ONDERWERPEN

Afwijkende Cyp-enzymen geven bijwerking supplementen

Met een DNA-analyse kan worden uitgezocht wat de activiteit is van Cyp-leverenzymen. Leverenzymen zijn verantwoordelijk voor het afbreken van medicijnen en voedingssupplementen. Dus van antidepressiva tot hartmedicijnen, pijnstillers, kruidensupplementen en voedingssupplementen.

BijwerkingenAfwijkende Cyp-enzymen geven bijwerking supplementen

Wie teveel of te weinig enzymactiviteit heeft loopt het risico dat een medicijn niet of nauwelijks werkt of juist ernstige of soms zelfs fatale bijwerkingen kan veroorzaken. Dit geldt ook voor bijwerkingen van voedingssupplementen. Ongeveer een derde van alle patiënten heeft last van een niet werkend medicijn of van ernstige bijwerkingen. Hoeveel bijwerkingen er zijn op voedingssupplementen is nog onduidelijk. Apotheken hebben van ongeveer 80 medicijnen informatie om de juiste dosering te bepalen op basis van DNA-informatie. Dus op die manier het beste passende medicijn en de juiste dosering.

De werking van veel medicijnen en de aard van de bijwerkingen zijn afhankelijk van de snelheid, waarmee de stofwisseling de medicijnen afbreekt (metaboliseert). Dat verschilt per persoon. Specifieke eigenschappen en variaties van genen spelen een belangrijke rol.

Sommige bijwerkingen zijn meteen merkbaar. Anderen manifesteren zich pas veel later. Daarom is het belangrijk om zo vroeg mogelijk te weten hoe uw lichaam op medicijnen reageert. Een farmacogenetische test (DNA-test) geeft die duidelijkheid. Met zo’n test wordt het farmacogenetische DNA-profiel vastgesteld.

Cytochroom P450-enzymen

Cytochroom P450-enzymen zijn belangrijk voor het verwerken van medicijnen. Kleine verschillen in het DNA van deze enzymen hebben effect op het afbreken van medicijnen en voedingssupplementen. De meeste mensen hebben 2 kopieën van het DNA: 1 kopie van de vader en 1 kopie van de moeder. Als twee actieve kopieën aanwezig zijn, dan is er sprake van een normale verwerking van medicijnen.

Dit wordt aangegeven door *1/*1 (ook wel “extensieve of normale metaboliseerder” genoemd, afgekort met NM). Als er maar 1 actieve kopie aanwezig is, dan spreken we van een verminderde verwerking. (“intermediaire metaboliseerder”, afgekort met IM). Als er 2 inactieve kopieën aanwezig zijn spreken we van geen of slechts een zeer geringe verwerking. (“trage metaboliseerder”, afgekort met PM).

NIFGO DNA-paspoortAfwijkende Cyp-enzymen geven bijwerking supplementen

Op het NIFGO DNA-paspoort staat het farmacogenetische profiel, dat op basis van de medische DNA-test is vastgesteld. Per gen wordt de activiteit van de enzymen (fenotype) aangegeven. Het aantal relevante varianten, waarop is getest, staat ook op het DNA-paspoort vermeld. Het NIFGO DNA-paspoort is bruikbaar voor de meeste in Nederland voorgeschreven medicijnen.

Met het standaard NIFGO DNA-paspoort worden 24 leverenzymen getest. Op die manier krijgt men een breed inzicht in de activiteit van de stofwisseling met betrekking tot medicijngebruik https://www.nifgo.nl/farmacogenetica-medicijnen/ .
De op het NIFGO-DNA-paspoort opgenomen genen, (24) en hun varianten (circa 76) zijn: ABCB1, ALDH2, BChE, COMT, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F2, DPYD, Factor 2, Factor 5, G6PD, GRIK4, IFNL3, MTHFR, SLOCB1, TPMT, UGT1A1, VKORC1 en CYP2D6.

Afwijkende Cyp-enzymen: bijwerking bij vitaminesuppleties

Diverse leverenzymen spelen een rol bij de verwerking van kruiden- en voedingssupplementen.

CYP2C19
CYP2C19 werkt niet alleen in de lever, maar ook in het maag-darmkanaal. Circa 30% van de mensen heeft een variant, die tot een verminderde activiteit leidt. Een verminderde activiteit (IM) betekent dat die activatiestap niet of nauwelijks wordt gemaakt en het medicijn (denk aan antidepressiva, protonpompremmers en antistollingsmiddelen) dus niet of nauwelijks werkt. Voedingssupplementen waarin Kurkuma, Sesamzaad of St. Janskruid zijn verwerkt remmen de werking van CYP2C19.

CYP2C9
CYP2C9 is betrokken bij circa 20% van alle medicijnen: o.a. NSAID’s, bloedsuikersverlagers, bloeddrukverlagers, antistollingsmiddelen en anti-epileptica. Voedingssupplementen op basis van knoflook, kurkuma en sesam verminderen de activiteit van CYP2C9. Maar dit kan ook bij suppletie van CBD-olie, Mariadistel, Berberine, Boswellia (verlenging stollingstijd).

Geoxideerd linolzuur (zonnebloem, maisolie, sojaolie) geeft o.a. hyperactiviteit van de CYP2C9. Dit geeft op haar beurt enorme vrije radicalen en de productie van leukotoxinen. Dit geeft kans op NAFLD (non alcoholic fatty liver disease).

Afwijkende Cyp-enzymen geven bijwerking supplementen

Ginkgolides A and B van Ginkgo biloba inhiberen (remmen) CYP2C9 en CYP3A4. Kruidnagel en kaneel (eugenol) inhiberen ook de CYP2C9. Kava kava is een sterke inhibitor van CYP2C9, CYP2D6 en CYP3A4.
Nonylphenol is een giftige verbinding die voorkomt in verven, pesticiden, schoonmaakmiddelen. Komt tevens vrij bij de productie van papier en textiel. Het remt de CYP2C9.

CYP3A4
CYP3A4 is betrokken bij het afbreken van sommige opioïden, cholesteroverlagers, bloeddrukverlagers, immunosuppressiva, middelen tegen kanker, kalmerende middelen, antibiotica en corticosteroïden. Daarnaast speelt CYP3A4 een rol bij de ontgifting van galzuren, de-activatie van testosteron en gedeeltelijke degradatie van vitamine D. Niet-genetische factoren, als milieueffecten, roken, hormonen zijn ook van invloed op de activiteit van CYP3A4. Grapefruitsap en groentesappen hebben een remmende werking op de activiteit van CYP3A4.

Dit gen is betrokken bij ongeveer 50% van de medicijnen en kruidensuppletie. Niet-genetische factoren spelen ook een grote rol in de activiteit van CYP3A4. Activiteit kan normaal, verminderd afwezig of sterk verhoogd zijn.

Estradiol en progesteron worden door CYP3A4 gemetaboliseerd. Sint-Janskruid kan dit enzym induceren, waardoor estradiol en progesteron sneller uit het lichaam uitgescheiden worden. Grapefruitsap heeft met name een remmende invloed op het CYP3A4-subsysteem gelegen in cellen in de darmwand. Het drinken van één glas (250 ml) grapefruitsap kan leiden tot inhibitie van CYP3A4 gedurende 24 tot 48 uur, waardoor de plasmaconcentratie van de betrokken geneesmiddelen toeneemt.

De flavonoïden in grapefruit zijn naringenine en bergamotine. Bergamotine vinden we ook in de earl grey thee als smaakmaker. Deze twee stoffen remmen echter de activiteit van de CYP3A4 in de darmen.
Inhibitie van CYP3A door tropisch fruit. Hoe minder restwaarde, hoe groter de inhibitie is, in dit geval zijn stervruchten, pawpaw (ozark banaan of roomappel) en grapefruit de meest sterke CYP3A inhibitors.Afwijkende Cyp-enzymen geven bijwerking supplementen

Kruidnagel en kaneel (eugenol) inhiberen CYP3A4. Pompelmoes en grapefruit (furocoumarine en naringine) zijn twee flavonoïden. Ginkgolides A and B van ginkgo biloba inhiberen CYP3A4 en de Kava kava is een sterke inhibitor van CYP3A4. Stervrucht, Curcuma (met peper!), Echinacea, groene thee- extract remmen CYP3A4.

Saffraan (crocine, safranal) en Boswellia, beïnvloeden (in hoge dosis) de activiteit van cytochroom P450 enzymen CYP3A4.

CYP3A4 is tevens verantwoordelijk voor afbraak van:
– steroïde hormonen (testosteron, cortisol, oestrogeen)
– organofosfatische insecticiden
Trage CYP3A4 metaboliseerders hebben zes maal meer kans op prostaatkanker.

F2 (factor II)
F2 (factor II) codeert voor het eiwit Prothrombine, dat circuleert in de bloedstroom. Dit eiwit wordt pas actief bij bloedingen en vormt dan bloedstolsel om de bloeding te stoppen. Onder normale omstandigheden (geen bloedingen) is F2 dus niet actief (PM). Variatie in F2 brengt het risico met zich mee dat er onnodig bloedstolsels worden gevormd. Voedingssupplement vitamine K stimuleert de aanmaak van Prothrombine.

Gebleken is dat het stollingssysteem bij het coronavirus permanent actief is. Normaal is het stollingssysteem in het lichaam namelijk niet actief. Veel Corona-patiënten op de IC hebben te maken met tromboseklachten. Behandeling vindt onder meer plaats door het verstrekken van een dubbele dosis bloedverdunners. In het rapport bij het NIFGO DNA paspoort is standaard het tromboseprofiel opgenomen. Daarin wordt de activiteit van de genen F2, F5 en MTHFR getest. Op basis daarvan kan worden vastgesteld of er sprake is van een risico op veneuze trombose.

MTHFR
MTHFR is betrokken bij het foliumzuurmetabolisme. Foliumzuurmetabolisme is belangrijk voor veel lichaamsfuncties. MTHFR regelt het activeren van veel andere genen. Variaties in MTHFR leiden tot een verlaagde activiteit en dus tot verhoogde homocysteïne waardes. Hoge homocysteïnewaardes kunnen leiden tot irritaties aan de bloedvaten. In combinatie met F2 of F5 variaties, leidt dit tot een extra verhoogd risico op bloedstolsels. Een voedingssupplement met B-vitamines kan helpen de homocysteïnewaardes op het gewenste niveau te houden. Echter, te hoge dosis vitaminen geven bijwerkingen bij mensen met een afwijkende MTHFR. Stapeling van o.a. vitamine B 6 en foliumzuur komt vaker voor bij mensen met een afwijkende MTHFR.

UGT1A1
UGT1A1 speelt een rol bij de eliminatie van oestrogenen, hormonen, neurotransmitters, bepaalde medicijnen, schimmeltoxinen en kankerverwekkende toxines. Als deze stoffen niet goed worden geïnactiveerd en verwijderd, kunnen ze cel- en weefselbeschadiging veroorzaken. Een verminderde of geen activiteit van UGT1A1 zorgt dus voor een hogere concentratie van “afvalstoffen” in het lichaam met als gevolg bijwerkingen. De activiteit van UGT1A1 is van belang bij de diagnose ziekte van Gilbert. Mensen met een UGT1A1 kunnen heftig reageren op medicatie en kruiden- en voedingssuppletie.

COMTAfwijkende Cyp-enzymen geven bijwerking supplementen
COMT is betrokken bij de omzetting van Catecholamines, dit zijn “stress” hormonen zoals Dopamine en Noradrenaline. Variant leidt tot lagere activiteit en mogelijk hogere dopamineconcentraties. Bij een COMT-afwijking heeft men steeds het gevoel in een “arousel-stand” te staan. Arousal is de activatietoestand van het centrale en autonome zenuwstelsel. Men voelt zich contant gestrest, terwijl er op dat moment geen aanleiding voor is.

Methylcobalamine B12 is vooral om methylgroepen aan te leveren waardoor de methylatie verbeterd. Maar pas op, indien iemand een COMT heeft, dan is deze vaak overgevoelig voor methylgroepen (MB12, 5-MTHF, SAMe). Reguliere en alternatieve (bio-identieke)hormoonsuppletie geven vaak bijwerkingen bij een COMT-afwijking.

CYP2D6
CYP2D6 is betrokken bij circa 25% van de door artsen voorgeschreven medicijnen en een van de belangrijkste genen als het gaat om afbreken van medicijnen als antidepressiva, antipsychotica, opioïden, tamoxifen en anti-aritmica. Mensen met ADD/ADHD en ASS zijn over het algemeen slechte CYP2D6 metaboliseerders. Kava Kava is een sterke inhibitor van CYP2D6 en ook zwarte thee remt CYP2D6.

Cat’s Claw(Uña de Gato), Kamille, Granaatappel, Gember, Gotu Kola (Centella asiatica), Oregano, Salie en Thijm remmen CYP2D6.

Nonisap is op weg een hype te worden, maar deze vrucht remt CYP2D6 behoorlijk. De combinatie van nonisap en sommige geneesmiddelen kan dan gevaarlijk worden. Er zijn gevallen bekend van acute leverintoxicatie.

CYP2E1
Deze zet lichaamsstoffen om waaronder aceton, vetzuren, medicijnen (anaesthesia, anti-epileptica, Paracetamol), alcohol, cafeïne, nicotine en chloroform. CYP2E1 kan kankerverwekkende stoffen activeren, die in sigaretten zitten. De meest bekende variatie is *2, die een verminderde activiteit aangeeft.

Een variatie (verminderde of geen activiteit) van het CYP ALDH2-gen geeft ook aan hoe het lichaam reageert op alcohol.

CYP2E1 Is verantwoordelijk voor de omzetting van nitrosaminen, ethanol, aceetaldehyde (ook gevormd door schimmels/candida in de darmen). Mensen die problemen hebben met dit enzym ontwikkelen vaker Candida. Vervetting van de lever is vaak een oorzaak dat het enzym CYP2E1 niet naar behoren werkt.

Transvetzuren en geoxideerde vetzuren hebben een negatief effect op de CYP2E1. Juist deze CYP 2E1 geeft tijdens haar activiteit enorme hoeveelheden vrije radicalen af en veroorzaakt vervetting van de lever. CYP2E1 remmers in voeding zijn: kikkererwten, doperwten, cheddarkaas en soja.

Het supplement SAMe werkt daarentegen positief op de het enzym CYP2E1.

SLCO1B1Afwijkende Cyp-enzymen geven bijwerking supplementen
SLCO1B1 is betrokken bij het transport van medicijnen. Het is het belangrijkste gen dat de werking van statines bepaalt. Ongeveer 20 % van de westerse bevolking heeft een genetische variatie waardoor de activiteit van SLCO1B1 minder is. Een verminderde activiteit leidt tot afname van de hoeveelheid statine in de lever en toename van de plasmaconcentratie van de statine.

Dit laatste kan het risico op myopathie (ernstige spierpijn, mede ook door co-enzym Q 10-verbruik) verhogen en leiden tot verhoogde kreatinewaardes. Ook het supplement Rode Rijst geeft dezelfde bijwerking en risico’s als bij een SLCO1B1-afwijking.

Een verhoogd 1,25 vitamine D-gehalte
In een gezond lichaam wordt vitamine D omgezet in een kleine hoeveelheid 1,25 dihydroxyvitamine-D (1,25 vitamine D). Dit is de actieve vorm van vitamine D. De nieren reguleren de hoeveelheid 1,25 D, want te veel van deze stof kan zeer schadelijk zijn. Vitamine D 1,25 hecht zich aan de vitamine D-receptor (VDR), van waaruit allerlei belangrijke biochemische processen worden aangestuurd. Celwandloze bacteriën scheiden waarschijnlijk stoffen uit die de werking van de vitamine D-receptor ontregelen.

Zo heeft onderzoek uitgewezen dat in mensen met een auto-immuunziekte de volgende lichaamsprocessen plaatsvinden:
1. Het enzym CYP27B1 wordt geactiveerd, waardoor vitamine D heel snel wordt omgezet in 1,25D. Hierdoor stijgt het 1,25 D-gehalte en daalt het vitamine D-gehalte.
2. De aanmaak van het enzym CYP24A1 wordt tegengegaan, waardoor het hoge 1,25 D-gehalte niet wordt gereguleerd en dus hoog blijft.
Het hoge 1,25 D-gehalte voorkomt dat er vitamine D wordt aangemaakt.

Al deze ontregelde processen leiden tot een heel hoog 1,25D-gehalte en een laag vitamine D-gehalte. Dit is zeer onwenselijk, want zo raakt het immuunsysteem compleet ontregeld. Daarnaast zorgt de combinatie ook voor een verstoord hormonaal evenwicht.

Een verhoogd 1,25 D-gehalte is dan ook mogelijk een indicatie voor een auto immuunstoornis. Vanaf 60 pmol/L zou er sprake zijn van een verhoogde Th1-response, wat inhoudt dat het lichaam zichzelf aanvalt.

COVID-19 en Cyp-enzymenAfwijkende Cyp-enzymen geven bijwerking supplementen

Hoe zit het met medicatiegebruik bij COVID-19? Naast Ibuprofen (wordt afgebroken via CYP2C9 en CYP2C19) wordt de laatste tijd ook Dexamethason (wordt afgebroken door CYP3A4) genoemd. Al deze genen kunnen worden getest op basis van het DNA-paspoort.

Niet-steroïde ontstekingsremmende medicijnen (NSAID’s) waaronder Ibuprofen, zijn de meest voorgeschreven medicijnen bij pijn en ontsteking (cytokinestorm). Deze medicijnen worden afgebroken via de leverenzymen CYP2C9, CYP1A2 en CYP3A4. Van genetische varianten in CYP2C9 (bijv. CYP2C9 * 2 en * 3 ) is aangetoond, dat bij gebruik van deze medicijnen het risico aanwezig is op ernstige bijwerkingen. Patiënten, waarvan de capaciteit van CYP2C9 verminderd of niet aanwezig is, lopen een verhoogd risico op (ernstige) bijwerkingen.

Vooral bij gebruik van Ibuprofen, dat vrij verkrijgbaar is, kan er dus sprake zijn van een ongewild groot risico. Vaak wordt dit medicijn immers, zonder tussenkomst van een arts, gebruikt. Apothekers kunnen gezien hun kennis hierover, behulpzaam zijn m.b.t het gebruik van deze middelen.

Marieke Kuip, hematoloog van het Erasmus MC, vertelde op NPO radio 1, dat de Trombosestichting een groot onderzoek start naar de relatie tussen corona en trombose. Gebleken is dat het stollingssysteem bij het coronavirus permanent actief is. Normaal is het stollingssysteem in het lichaam namelijk niet actief. Dit is volgens haar een belangrijk gegeven om complicaties, als trombose te kunnen behandelen. Ook Rik Endeman wees in het programma “Dit is de Dag” al op de relatie tussen corona en trombose.

Veel corona-patiënten op de IC hebben te maken met tromboseklachten. Behandeling vindt onder meer plaats door het verstrekken van een dubbele dosis bloedverdunners.

In het rapport bij het DNA paspoort is standaard het tromboseprofiel opgenomen. Daarin wordt de activiteit van de genen F2, F5 en MTHFR getest. Op basis daarvan kan worden vastgesteld of er sprake is van een risico op veneuze trombose.

DNA-testen hebben de toekomst

Aangezien er biochemische verschillen zijn tussen mensen is het begrijpelijk dat de werking van een middel niet bij iedereen hetzelfde is. Dit verklaart dat een bepaald middel (regulier of alternatief) goed werkt bij de ene patiënt, maar niets doet bij de ander en bij weer een andere patiënt ernstige bijwerkingen geeft.

Als voornaamste redenen om DNA-testen toe te passen worden genoemd: apothekers kunnen een belangrijke rol spelen in de farmacogenetica en het geloof dat een DNA-test bij het voorschrijven van medicijnen de toekomst heeft. Maar ik pleit ook voor DNA-testen in relatie met kruiden-, suppletiegebruik en voedingsmiddelen die een blokkerende invloed kunnen hebben op de biotransformatie van de lever. Daar ligt naar mijn mening ook een taak voor de diëtisten.

De recent opgedane inzichten bevestigen opnieuw de mogelijkheden om DNA-testen toe te passen in de eerste lijnzorg waardoor veel bijwerkingen voorkomen kunnen worden. Bij voorkeur als preventieve test. Omdat patiënten steeds vaker medicatie krijgen voorgeschreven kan met deze DNA-test voor een meer persoonlijker behandelingstraject gekozen worden.

Maar ook gebruikt iedereen dagelijks voeding waar hij of zij ziek van kan worden. Als we daar wat meer aandacht aan zouden besteden kan ook het medicatiegebruik fors worden teruggebracht. Gezondere leefregels en gezonder eten verlaagt ook het gebruik van supplementen.

Nu zijn er helaas nog veel belemmeringen om DNA-testen aan te vragen: onduidelijke procedures, onduidelijkheid over de vergoeding, onvoldoende bewijs van het nut van testen, en het ontbreken van kennis en bewustzijn van de mogelijkheden bij alle betrokkenen (verzekering, artsen/specialisten, complementaire artsen en therapeuten, etc.).

De NDN hoopt met dit artikel een kleine bijdrage te hebben geleverd aan het aantonen van het nut van deze testen en de noodzakelijkheid van meer onderzoek naar vitaminen-/ mineralentekorten.

Met dank aan het NIFGO (Nederlands Instituut Farmaco Gentische Onderzoek) voor hun Cyp-enzymeninformatie.

Marijke de Waal Malefijt,
Klinisch werkende natuurdiëtist
(werkt vanaf 2000 met het DNA Cyp-enzym paspoort bij patiënten)

Referenties

[1] Factor V Leidse werkgroep; ACMG Laboratorium Quality Assurance Molecular Subcommittee of the ACMG Laboratory Quality Assurance Committee AMERICAN COLLEGE OF MEDICAL GENETICS; Normen en richtlijnen voor klinische genetica laboratoria; 2006 editie.
[2] Middeldorp S, Henkens CM, Koopman MM, van Pampus ECM,Hamulyák K, van der Meer J, Prins MH, Büller HR. The incidence of venous thromboembolism in family members of patients with factor V Leiden mutation and venous thrombosis. Ann Intern Med 1998;128:15-20.
[3] Vandenbroucke JP, Koster T, Briet E, Reitsma PH, Bertina RM, Rosendaal FR. Increased risk of venous thrombosis in oral contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994;344:14531457.
[4] Rosendaal FR, Koster T, Vandenbroucke JP, Reitsma PH. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). Blood 1995;85(6):1504-1508.
Reich LM, Bower M, Key NS. Role of the geneticist in testing and counseling for inherited thrombophilia. Genet Med 2003;5:133-143.
[5] Tosetto A, Rodeghiero F, Martinelli I, De Stefano V, Missiaglia E, Chiusolo P, Mannucci PM. Additional genetic risk factors for venous thromboembolism in carriers of the factor V Leiden mutation. Br J Haematol 1998;103:871-876.
[6] De Stefano V, Martinelli I, Mannucci PM, Paciaroni K, Chiusolo P, Casorelli I, Rossi E, Leone G. The risk of recurrent deep venous thrombosis among heterozygous carriers of both factor V Leiden and the G20210A prothrombin mutation. N Engl J Med 1999;341:801-806.
[7] M. Adams, P.D. Smith, D. Martin, J.R. Thompson, D. Lodwick, N.J. Samani. Genetic analysis of thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase as a risk factor for myocardial infarction. QJM. 1996 Jun;89(6):437-44.
[8] Betablokkers/ACE remmers; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4435036/
[9] J Pharm Health Care Sci. 2017; 3: 14. Published online 2017 May 10. doi: 10.1186/s40780-017-0083-x
[10] Effect of health foods on cytochrome P450-mediated drug metabolism
Takamitsu Sasaki,1,2 Yu Sato,1 Takeshi Kumagai,1 Kouichi Yoshinari,2 and Kiyoshi
[11] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5424325/
[12] https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/farmacologie/farmacokinetiek
[13] https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
[14] https://www.ebmconsult.com/content/pages/medications-herbs-cytochrome-p450-cyp-enzyme-inhibitors

Privacy instellingen

We gebruiken cookies om ervoor te zorgen dat onze website zo soepel mogelijk draait. In de instellingen kunt u zelf kiezen welke cookies u wilt toestaan of wilt weigeren.

Privacy verklaring | Sluit
Instellingen