Hormoontherapie wint snel aan populariteit

Het aantal vrouwen van 40 tot en met 60 jaar met hormoontherapie tegen overgangsklachten is in 2023 ten opzichte van vijf jaar eerder met 76% toegenomen. In totaal gebruikten 102.000 vrouwen – 4,5% van alle vrouwen in deze leeftijdsgroep – zo’n middel. Aldus de SFK in het Pharmaceutisch Weekblad. Kan de lever dit wel goed genoeg biotransformeren (ontgiften)?

De overgang is een periode van een aantal jaren in het leven van een vrouw waarin door hormonale veranderingen de menstruaties onregelmatig worden en uiteindelijk helemaal wegblijven. De overgang vindt doorgaans plaats in de leeftijd van 40 tot 60 jaar en duurt gemiddeld 4-6 jaar.

De laatste menstruatie, de menopauze, treedt gemiddeld op 51-jarige leeftijd op. De overgang, vooral het eerste jaar na de menopauze, gaat vaak gepaard met lichamelijke klachten: zo’n 80% van de vrouwen heeft vasomotorische klachten, zoals opvliegers en nachtelijke zweetaanvallen, die enkele jaren kunnen aanhouden.

Toename hormoontherapie

Volgens de NHG-Standaard De overgang kunnen artsen hormoontherapie voorschrijven als de vasomotorische klachten hinderlijke beperkingen in het dagelijks leven geven. De therapie bestaat uit een combinatie van het oestrogeen estradiol met een beschermend progestageen, ter voorkoming van baarmoederkanker. Bij vrouwen zonder intacte baarmoeder is een therapie met uitsluitend estradiol mogelijk.

In 2023 gebruikten 102.000 vrouwen in de leeftijd van 40 tot en met 60 jaar hormoontherapie voor overgangsklachten. In 2018 waren dat nog 58.000 gebruiksters. Daarmee nam het aantal vrouwen met hormoontherapie in vijf jaar tijd met 76% toe. Vooral in de afgelopen twee jaar nam het aantal gebruiksters toe, met de sterkste groei in 2023 ten opzichte van 2022 (+28%). Dit komt mogelijk door een wijziging van de standaard medio 2022, waarbij meer plaats is ingeruimd voor hormoontherapie.

De 102.000 vrouwen met hormoontherapie in 2023 komen overeen met 4,5% van alle vrouwen tussen 40 en 60 jaar. In de leeftijdsgroep 51-56 jaar is het aandeel gebruiksters van hormoontherapie het hoogst met gemiddeld 7% van de vrouwen. Niet alle, maar een deel van de vrouwen tussen de 40 en 60 jaar is daadwerkelijk in de overgang. Volgens TNO betreft dit jaarlijks zo’n 16% van alle vrouwen in deze leeftijdsgroep, ofwel ruim 360.000 vrouwen. Afgezet tegen dit aantal bedraagt het aandeel gebruiksters van hormoontherapie 28%. [1]

Individuele geneeskunde: geslacht, hormonen, genetica en bijwerkingen van medicijnen en hormonen

Klinisch relevante bijwerkingen van geneesmiddelen verschillen tussen mannen en vrouwen. De onderliggende fysiologische en farmacologische processen die bijdragen aan deze verschillen worden zelden bestudeerd of gerapporteerd. Omdat genexpressie, cellulaire regulatiepaden en geïntegreerde fysiologische functies verschillen tussen vrouwen en mannen, vertroebelt het samenvoegen van gegevens van gecombineerde groepen mannen en vrouwen het vermogen om deze verschillen te detecteren.

In dit artikel [2] vat men samen hoe genetisch geslacht, dat wil zeggen de aanwezigheid van geslachtschromosomen XY voor mannen of XX voor vrouwen, en de invloed van geslachtshormonen transporteurs, receptoren en enzymen beïnvloeden die betrokken zijn bij het metabolisme van geneesmiddelen. Veranderende niveaus van geslachtshormonen gedurende het leven, veranderingen met zwangerschap en afname met de leeftijd, kunnen direct en indirect de absorptie, distributie, het metabolisme en de eliminatie van geneesmiddelen beïnvloeden.

De directe en indirecte effecten van geslachtssteroïden in de vorm van exogene hormonen zoals die worden gebruikt in hormonale anticonceptiva, hormoonbehandelingen bij de menopauze, transgendertherapie en vrij verkrijgbare prestatieverbeterende medicijnen kunnen het metabolisme van andere farmaceutische middelen verstoren.

Deze interacties kunnen variëren per dosis, formulering en toedieningswijze (oraal, injectie of transdermaal) van de steroïde hormonen. Weinig medicijnen hebben geslachtsspecifieke etikettering of doseringsaanbevelingen.

Bovendien is er beperkte literatuur die evalueert hoe de circulerende niveaus van geslachtssteroïden de werkzaamheid van medicijnen of bijwerkingen beïnvloeden. Dergelijk onderzoek is nodig om het begrip van de impact van geslachtshormonen op farmacologische therapieën te verbeteren, met name nu de geneeskunde zich beweegt in de richting van het individualiseren van behandelingen.

De biologische beschikbaarheid van geneesmiddel en hormonen

De biologische beschikbaarheid van een geneesmiddel kan afhankelijk zijn van de toedieningswijze en formulering. Transdermale formuleringen vereisen bijvoorbeeld vaak absorptie in subcutaan vetweefsel. Vrouwen hebben doorgaans meer subcutaan vetweefsel dan mannen, wat theoretisch de absorptie zou kunnen beïnvloeden.
Daarentegen worden oraal toegediende geneesmiddelen geabsorbeerd via het maagdarmkanaal, waar sekseverschillen in de pH van de maag, de tijd van maaglediging, de tijd van darmpassage, de darmmicrobioomstatus (lees darmmicrobioom en geneesmiddeleninteracties), first-pass metabolisme en andere variabelen de absorptie kunnen beïnvloeden.

Wanneer verapamil bijvoorbeeld oraal wordt toegediend, wordt het sneller door mannen dan door vrouwen geklaard; dit is echter niet het geval wanneer het geneesmiddel intraveneus wordt toegediend. Oraal toegediende geneesmiddelen ondergaan vaak een first-pass metabolisme in de lever, waarbij er sekseverschillen kunnen zijn in enzymexpressie.

Terwijl intraveneus toegediende of via de huid of andere slijmvliezen (nasaal, vaginaal) geabsorbeerde geneesmiddelen de bloedsomloop bereiken zonder first past metabolisme. Vanwege sekseverschillen in deze variabelen kunnen verschillende toedieningsroutes theoretisch effectiever en/of minder toxisch zijn voor personen van één geslacht; er zijn echter nog maar weinig gegevens beschikbaar die dit idee ondersteunen of weerleggen.

Schommelingen in endogene geslachtssteroïde hormonen

Schommelingen in endogene geslachtssteroïde hormonen die van nature voorkomen tijdens de menstruatiecyclus, zwangerschap en de overgang naar de menopauze, kunnen de werkzaamheid van geneesmiddelen en bijwerkingen beïnvloeden. Bovendien gebruiken vrouwen exogene hormonen als medicatie voor anticonceptiemiddelen, behandelingen voor opvliegers, nachtelijk zweten, vaginale droogheid en een verscheidenheid aan andere indicaties. Deze hormonale behandelingen kunnen dus worden beschouwd als zowel medicatie als een bron van bijwerkingen, en als modificatoren van andere geneesmiddelacties.

Dat wil zeggen dat exogene hormonen andere geneesmiddelen kunnen beïnvloeden door het metabolisme te veranderen, terwijl tegelijkertijd de metabolismepaden van geneesmiddelen van invloed kunnen zijn op exogene hormonen die voor therapie worden gebruikt. Interindividuele variatie in componenten van metabole paden (d.w.z. farmacogenetica) kan leiden tot verschillen in respons op exogene hormonen. Met verder onderzoek kan het op een dag mogelijk zijn om een farmacogenetische benadering te gebruiken, waarbij hormoontherapieën worden afgestemd op het individu.

Zwangerschap: veranderingen in endogene hormonen

Veranderingen in endogene hormonen die verband houden met zwangerschap, beïnvloeden de werkzaamheid van medicijnen en sommige medicijnen kunnen nadelige effecten hebben op de ontwikkeling van de foetus. Zwangerschap verhoogt niet alleen het volume van bloed en extracellulaire vloeistof die de distributie en klaring van geneesmiddelen beïnvloeden, maar de hormonale veranderingen beïnvloeden ook de enzymactiviteit.

Zo neemt de activiteit van CYP1A2 af tijdens de zwangerschap, wat het metabolisme van cafeïne en theofylline beïnvloedt. Bovendien kan het CYP2C19-enzym tijdens de zwangerschap worden geremd door endogene geslachtshormonen. Daarentegen neemt de activiteit van andere enzymen toe, voornamelijk in het tweede en derde trimester, waaronder CYP2C9, CYP3A4 en UGT1A4.

De activiteit van andere enzymen, zoals CYP2D6, varieert gedurende de zwangerschap en kan per trimester verschillen. Het effect van hormonale veranderingen tijdens de zwangerschap op genen voor medicijntransporters wordt niet goed begrepen, maar kan activering van oestrogeen- en androgeenreceptoren omvatten.

Exogene hormonen in de menopauze

Exogene hormonen die worden gebruikt om symptomen van de menopauze te behandelen (opvliegers, nachtelijk zweten, vaginale droogheid, slaapstoornissen) kunnen medicijnen beïnvloeden door het metabolisme te veranderen; tegelijkertijd kunnen medicijnmetabolismepaden invloed hebben op exogene hormonen die voor therapie worden gebruikt. De genen die coderen voor medicijnmetaboliserende enzymen en transporters zijn zeer polymorf, wat de basis is van farmacogenomica.

Hoewel de invloed van genetische variatie op de fysiologie van de menopauze niet goed wordt begrepen, variëren erfelijkheidsschattingen van de leeftijd bij de menopauze van 31% tot 78%. Daarom rijst de vraag of een farmacogenomische benadering, dat wil zeggen het bestuderen van de impact op exogene hormonen van genetische variatie in genen die coderen voor paden van medicijnmetabolisme, kan worden toegepast om hormoontherapie bij de menopauze of hormoontherapie voor andere indicaties te optimaliseren.

Het evalueren hoe genetische varianten in Cyp-enzymen die betrokken zijn bij oestrogeenmetabolisme gerelateerd kunnen zijn aan respons op oestrogeentherapieën is zeer belangrijk. Bijvoorbeeld SULT1A1 , die codeert voor een enzym dat oestron, 17β-estradiol en 4-methoxy-estradiol sulfateert.

Hormonale anticonceptie

Exogene hormonen kunnen worden voorgeschreven voor verschillende doeleinden, waaronder anticonceptie. Deze exogene hormonen hebben ook invloed op het metabolisme van andere medicijnen. Hoewel wordt gedacht dat het onderliggende mechanisme van verminderde CYP-activiteit in aanwezigheid van exogene hormonen, zoals die in orale anticonceptiva, een competitieve remming is, is er enig bewijs dat estradiol de CYP2C19-expressie kan downreguleren door de interactie van oestrogeenreceptor (ER) α met een bindingsplaats in de CYP2C19- promotor.

Orale anticonceptiva zijn voorbeelden van exogene hormonen die het metabolisme van geneesmiddelen moduleren door remming van meerdere cytochroom P450-enzymen, waaronder CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 en CYP2C9-gemedieerd metabolisme. Genetische variatie kan ook de concentraties van de exogene hormonen beïnvloeden die worden gebruikt voor anticonceptie en andere indicaties. Er zijn maar weinig studies die specifiek ingaan op mogelijke hormoon-geneesmiddelinteracties.

Aangezien geslachtshormonen de farmacokinetiek en farmacodynamiek van medicijnen kunnen veranderen, is het belangrijk op te merken dat deze hormonen van nature fluctueren gedurende de levensduur. Het begrijpen van klinische parameters samen met genetische informatie voor complexe ziekte- en medicijnresponsfenotypes binnen de context van biologisch geslacht en hormonale status is cruciaal voor geïndividualiseerde geneeskunde.

Marijke de Waal Malefijt

Gamedi Leverpaspoort

Met het “Gamedi Leverpaspoort” is het mogelijk om preventief in kaart te brengen op welke medicijnen, kruiden, voedingssupplementen of voedingstoffen jij waarschijnlijk afwijkend reageert. In je persoonlijke Leverpaspoort zie je bovendien welke enzymen hierbij een rol spelen. Na je testuitslag wordt je DNA vernietigt en niet bewaard.

De test is hier te bestellen.

De volgende Cyp-enzymen worden geanalyseerd:
ABCB1 transporteiwit, ALDH2-enzym, BChE-enzym, COMT-enzym, CYP1A1-enzym, CYP1B1-enzym, CYP2A6-enzym, CYP2B6-enzym, CYP2C19-enzym, CYP2C8-enzym, CYP2C9-enzym, CYP2D6-enzym, CYP2E1-enzym, CYP2F1-enzym, CYP3A4-enzym, CYP3A5-enzym, CYP4F2-enzym, DPD-enzym, Factor V Leiden, F2, SERPINC1, PROC, PROS1, G6PD-enzym, GSTM1-enzym, GSTP1-enzym, GSTT1-enzym, HLA-A*3101 / HLA-B*1502, HLA-B*5701, IL28B, MTHFR-enzym, NAT1-enzym, NAT2-enzym, NQO1-enzym, NUDT15 / TPMT en thiopurines, NUDT15-enzym, PON1-enzym, SLCO1B1-transporteiwit, SULT1A1-enzym, SULT1E1-enzym, TPMT-enzym, UGT1A1-enzym, VKORC1 / CYP2C9, VKORC1-enzym.