Vitamine D-signalering en Multiple Sclerose

De immunomodulerende effecten van 1,25(OH) ₂D₃ dragen bij aan de preventie van MS. Vitamine D induceert immunologische tolerantie in T-cellen en vermindert ontstekingsreacties van verschillende typen immuuncellen, die allemaal betrokken zijn bij de pathogenese van MS.

De sterkte van de respons op vitamine D₃ -suppletie varieert echter sterk tussen individuen.

Auto-immuunziekte Multiple Sclerose (MS)

MS is een inflammatoire auto-immuunziekte die gebaseerd is op de interactie van T- en B-cellen van de adaptieve immuniteit, dendritische cellen, monocyten, natural killer-cellen en microglia van de aangeboren immuniteit en oligodendrocyten, astrocyten en neuronen van het centrale zenuwstelsel. Hoewel er verschillende succesvolle klinische onderzoeken naar MS zijn afgerond die aantonen dat immunosuppressieve en immunomodulerende therapieën de ziekte kunnen vertragen, ontbreekt er nog steeds een volledig effectieve behandeling.

Over het algemeen is de vatbaarheid voor de meeste veelvoorkomende, niet-overdraagbare ziekten zoals MS gebaseerd op een complex samenspel van genetica en omgeving. Dit betekent dat zowel erfelijke of verworven genetische varianten als omgevingssignalen bijdragen aan het ziekterisico.

De cluster van zogenaamde HLA- genen (humane leukocytenantigenen), die coderen voor type I en type II MHC-eiwitten (major histocompatibility complex), is een “hotspot” voor MS-gerelateerde genen. De meest prominente genetische risicofactor voor MS is de HLA-DRB*15:01 -genvariant.[1]

Een lage vitamine D-status

Een lage vitamine D-status, die vaak samenhangt met een lage blootstelling aan de zon, is een andere belangrijke omgevingsrisicofactor voor MS. De seizoensgebonden variatie in blootstelling aan de zon heeft echter vooral invloed op mensen die boven een breedtegraad van 38° N wonen (15% van de wereldbevolking). Bovendien brengen de meeste mensen in de moderne levensstijl veel tijd binnenshuis door, terwijl ze om klimatologische en culturele redenen het grootste deel van hun huid buitenshuis bedekken. Daarom is het, met name in Europa, noodzakelijk om vitamine D3 in de wintermaanden aan te vullen om een vitamine D-tekort te voorkomen.

Vitamine D staat vooral bekend om zijn regulering van de calciumhomeostase, wat belangrijk is voor een goede botmineralisatie, maar daarnaast hebben 1,25(OH) 2D3 en VDR een modulerende rol in het immuunsysteem.[1]

Omdat er aanzienlijke genetische en epigenetische variatie bestaat tussen mensen, zijn aanbevelingen voor vitamine D3 – suppletie voor de hele bevolking mogelijk niet voor iedereen even geschikt.

Hoge, gemiddelde of lage respons op vitamine D

Op basis van studies kunnen individuen via vitamine D-gerelateerde parameters worden ingedeeld in personen met een hoge, gemiddelde of lage respons op vitamine D. Belangrijk is dat 25% van de deelnemers een lage vitamine D-responsindex vertoonde. Deze personen zouden hogere doses vitamine D3 moeten innemen dan de richtlijnen voor de algemene bevolking suggereren.

Daarentegen zijn personen met een hoge vitamine D-responsindex beter voorbereid op de Europese winters, die gekenmerkt worden door een lage of geen endogene vitamine D3- productie . Dit suggereert dat personen met een lage vitamine D-respons vaker last kunnen hebben van auto-immuunziekten, infecties en/of kanker, terwijl personen met een hoge vitamine D-respons minder vatbaar zijn voor deze ziekten. [1]

Vitamine D-responsindex gebaseerd op genetica

Net als de meeste andere eigenschappen is de vitamine D-responsindex gebaseerd op genetica, epigenetica en omgevingsfactoren. Varianten in de genen die het vitamine D-transport en -metabolisme reguleren, zoals DHCR7 (7-dehydrocholesterolreductase), CYP2R1 , CYP24A1 en GC (GC-vitamine D-bindend eiwit) en VDR, dragen bij aan verschillen in de vitamine D-status van individuen.

Bovendien is, naast de circulerende 25(OH)D-spiegels, genetische variatie in de VDR een belangrijke factor die mogelijk de individuele vatbaarheid voor MS en de biologische respons op vitamine D beïnvloedt, wat benadrukt hoe genetische variatie de biologische impact van de vitamine D-status kan modificeren. De heterogene resultaten die zijn waargenomen in klinische studies naar vitamine D3-suppletie bij MS onderstrepen de complexiteit van het werkingsmechanisme, dat dosisafhankelijk en contextspecifiek lijkt te zijn.

VDR-genpolymorfismen

Een meta-analyse[2] toont aan dat de serumspiegels van 25(OH)D significant lager zijn bij patiënten met MS vergeleken met gezonde controles. Er werd een omgekeerd verband gevonden tussen de 25(OH)D-spiegels en zowel het risico op MS als de ernst van de ziekte. Deze bevindingen benadrukken een verband tussen de 25(OH)D-status en MS, maar gezien het observationele karakter van de opgenomen studies kan causaliteit niet worden vastgesteld. VDR-genpolymorfismen werden geassocieerd met het risico op MS.

Hoewel suppletie met een hoge dosis vitamine D3 in sommige analyses geassocieerd werd met een vermindering van het aantal terugvallen, leverde suppletie over het algemeen geen statistisch significante voordelen op voor het aantal terugvallen.[2] Op moleculair niveau is de vitamine D-responsindex nog niet goed begrepen.

Epidemiologische observaties

Epidemiologische observaties verklaren dat suppletie met vitamine D3 of levertraan op jonge leeftijd de vatbaarheid voor MS op latere leeftijd aanzienlijk vermindert. Omdat het immuunsysteem ongeveer de eerste tien levensjaren nodig heeft om te rijpen, vermindert een voldoende vitamine D-niveau, dat zorgt voor een goede programmering van de immuuncellen, het risico op het ontstaan van MS.

De belangrijkste rol van vitamine D is het voorkomen van het ontstaan van MS door levenslange ondersteuning van een juiste epigenetische programmering van immuuncellen. Een adequate concentratie van vitamine D in het bloed zou dus de activering van zelfreactieve lymfocyten moeten voorkomen.

Het verbeteren van de vitamine D-status door suppletie met vitamine D3 na de diagnose MS lijkt gunstig te zijn, omdat dit op cellulair niveau resulteert in een verlaging van de T H 1- en T H 17-bloedwaarden en in hogere niveaus van T reg- cellen. Dit effect wordt ook gezien door de verlaging van de IL17-spiegels en een verhoging van de IL10-concentraties, de belangrijkste cytokinen die door beide celtypen worden geproduceerd.

Biologisch actieve metaboliet 1,25(OH) 2D3

Vitamine D3 reguleert via zijn biologisch actieve metaboliet 1,25(OH) 2D3 het VDR. De werking van VDR resulteert in epigenetisch geheugen in respectievelijke celtypen, zoals T-cellen en monocyten. Bij personen met een voldoende vitamine D-status in verhouding tot hun vitamine D-responsindex, zal VDR optimaal geactiveerd zijn. Deze personen zullen profiteren van een goed functionerend immuunsysteem en hebben daarom een laag risico op het ontwikkelen van MS.

Daarentegen functioneren immuuncellen bij onvoldoende gesupplementeerde personen met een lage vitamine D-respons suboptimaal en/of differentiëren ze tot MS-bevorderende subtypes, zoals T H 1 en T H 17 in plaats van T H 2 en T reg- cellen.

Een lage respons op vitamine D

Ongeveer 25% van de algemene bevolking reageert slecht op vitamine D en heeft een verhoogd risico op het ontwikkelen van MS. Daarom zouden toekomstige RCT’s (randomized controlled trial) rekening moeten houden met de indeling in personen die goed, gemiddeld en slecht reageren op vitamine D. Bovendien zouden de richtlijnen voor vitamine D-suppletie er rekening mee moeten houden dat een individu een slechte vitamine D-responder kan zijn, oftewel dat er hogere dagelijkse doses aanbevolen moeten worden.

Een lage respons op vitamine D is waarschijnlijk een van de vele manieren om een subgroep mensen te karakteriseren die een significant hogere gevoeligheid vertoont voor diverse ziekten, waaronder MS, dan andere subgroepen. Een lage vitamine D-index is daarom een waarschuwingssignaal voor de betreffende persoon om zijn/haar levensstijl beter aan te passen aan de gegeven omgevingsfactoren, zoals blootstelling aan zonlicht, voldoende lichaamsbeweging in de buitenlucht en suppletie met vitamine D3 in optimale hoeveelheden.

Conclusie

Eerdere klinische onderzoeken naar vitamine D bij MS hebben geen rekening gehouden met de noodzaak van een dosisaanpassing op basis van de individuele responsindex. Daarom waren de resultaten van de klinische werkzaamheid wisselend. Nieuwe onderzoeken naar vitamine D3 – suppletie bij MS zouden rekening moeten houden met verschillende doseringen op basis van de responsindex en genetische (Nutrigenomics) informatie van de patiënt, waardoor een juiste beoordeling van de biologische en klinische effecten mogelijk wordt.

Marijke de Waal Malefijt

VDR-resistentie

In de functionele geneeskunde zien we regelmatig dat cliënten met bloedwaardes van 25(OH)D tussen de 50 en 75 nmol/L toch klachten houden. In zulke gevallen is het belangrijk om te realiseren dat de ‘werkzame’ vorm van vitamine D, namelijk 1,25(OH)2D, in de cel pas effectief is als de VDR actief is.

Testen

Genen (plus vitamine D-genen genoemd in bovenstaand artikel) inzichtelijk op het Nutrigenomics-rapport
Nutrigenomics analyseert hoe uw unieke genetische samenstelling beïnvloedt hoe uw lichaam reageert op verschillende voedingsstoffen (waaronder vitamine D).

Dit stelt ons in staat om voedingsadviezen te geven die specifiek zijn afgestemd op uw individuele behoeften. Met name de transportfunctie van de genen en de invloed van uw genen op de opname en verwerking van diverse vitaminen worden in dit rapport onderzocht.

ABCB1, ACE, ADIPOQ, ADRA2A, ALDH2, AMDHD1, BChE, BC01, BDNF, CACNA1S, CFTR, CYP1A1, CYP1B1, CYP2A6, CYP2C8, CYP2E1, CYP2F1, CYP2R1, CYP4F2, CYP17A, CYP24 A1, DHCR7, DRD2, F2, F5, FTO, GC, GCK, YKT6, GSTM1, GSTP1, GSTT1, IFNL3, IGF1, LDLR, Fut2, MAOB, MC4R, MnSOD, MTHFR1298, MTNR1, MTNR1B, NADSYN1, NAT1, NAT2, NB PF3, NQ01, OPRM1, PON1, RYR1, SULT1A1, SULT1E1, TCF7L2, CLOCK, TNFa, UCP2 en VDR.

Vit D genen zijn: DHCR7 (7-dehydrocholesterolreductase), CYP2R1 , CYP24A1 en GC (GC-vitamine D-bindend eiwit) en VDR.

Het nutrigenomics-rapport kunt u tezamen met het DNA-Farmaco-medicatiepaspoort bestellen. Als u dit combineert met het DNA-medicatiepaspoort is dat voordeliger omdat er maar één DNA-test hoeft plaats te vinden. Heeft u in het verleden al een DNA-medicatiepaspoort besteld? Dan is het ook mogelijk om het Nutrigenomics-rapport los te bestellen. Hiervoor moet dus wel weer een DNA-test worden gedaan.

NIFGO Farmaco en nutrigenomics DNA rapport kunt u hier bestellen.