Mucinen in darmslijmvliesverdediging en hittestress

In het hele maagdarmkanaal speelt een afzonderlijke mucuslaag (samengesteld uit sterk geglycosyleerde eiwitten), mucinen (MUC’s) genaamd, een essentiële rol bij het verschaffen van smering voor de doorgang van voedsel, het deelnemen aan celsignaleringsroutes en het beschermen van het darmepitheel tegen commensale micro-organismen en binnendringende pathogenen en gifstoffen en andere irriterende stoffen.

Slijmbekercellen verspreid over de darmepitheelcellen zijn voornamelijk verantwoordelijk voor de synthese en secretie van mucines in de darm en worden sterk beïnvloed door interacties met het immuunsysteem.

Verstoord darmmicrobioom

Bij zowel de ziekte van Crohn als colitis ulcerosa, wordt een verminderde diversiteit van de verstoorde darmbiota waargenomen, maar ook een verminderde kwaliteit en kwantiteit van mucines. Deze verstoring leidt tot een verminderde kolonisatie van o.a. de bacteriën Roseburia spp., Ruminicoccus spp., Akkermansia muciniphila, Faecablibacterium prausnitzii.

Deze bacteriën zijn essentieel in de afbraak, maar vooral ook in de vernieuwing van de slijmlaag door de productie van korteketenvetzuren zoals boterzuur, die een snelle ontwikkeling van de beschermende slijmlaag op gang brengen.

Er zijn ook bacteriesoorten die een zeer efficiënte afbreker zijn van het darmmucus, de beschermende slijmerige laag die een barrière vormt tussen de (meeste) darmbacteriën en de darmwand. Met een combinatie van genetische, proteomische en biochemische analyses kon het UMC Utrecht aantonen dat bijvoorbeeld de bacterie Allobaculum mucilyticum tijdens de groei diverse enzymen vrijmaakt die suikers van de darmmucus afbreken. [1]

Deze vrijgekomen suikers kunnen vervolgens worden gebruikt om de bacteriële groei verder te ondersteunen, maar kunnen ook de beschermende functie van de slijmlaag van de darm verminderen.

Veranderingen in de kwaliteit en kwantiteit van mucinen

Bewijs uit zowel klinische als dierstudies heeft aangetoond dat verschillende gastro-intestinale aandoeningen, waaronder inflammatoire darmaandoeningen (IBD), colorectale kanker en talloze darminfecties, gepaard gaan met aanzienlijke veranderingen in de kwaliteit en kwantiteit van mucine.

De darmslijmlaag bestaat voornamelijk uit mucines, die een cruciale rol spelen bij de fysieke bescherming en bij het reguleren van de concentratie en doorgang van water, ionen en andere immuunmediatoren zoals antimicrobiële peptiden (AMP’s) en immunoglobuline-A (IgA) in de darm.

In de dunne darm is slechts één laag losjes aangehecht slijm aanwezig en deze is doordringbaar voor aanwezige microben. Hoofdzakelijk geproduceerd door slijmbekercellen, bestaat het dikke darm slijm uit twee lagen: een buitenste laag die doorlaatbaar is voor bacteriën en een stevig aangehechte binnenlaag die ondoordringbaar is voor bacteriën.

Hier zijn uitgescheiden gelvormende mucinen, grotendeels MUC2, de belangrijkste componenten van deze slijmlaag en deze zorgen voor zijn visco-elastische eigenschappen. Transmembraanmucines, waaronder MUC3A/B, MUC12, MUC13, MUC15 en MUC17, vormen een koolhydraatrijke laag die glycocalyx wordt genoemd en deze ligt tussen de uitgescheiden mucines en de onderliggende epitheelcellen in zowel de dunne darm als de dikke darm.

Rol van de slijmlaag (MUC’s) in fysieke verdediging

Ten aanzien van de primaire rol van de slijmlaag in de fysieke verdediging, is de kennis met betrekking tot de invloed die het heeft op gastro-intestinale(maag-darm)-ontstekingspathologieën steeds breder geworden. Vaak gaan deze pathologieën gepaard met een verminderde functie van de slijmbekercellen en een ontregelde biosynthese van mucine met aanzienlijke kwalitatieve en kwantitatieve veranderingen.

Een groep ziekten die sterk wordt beïnvloed door de juiste functie van slijmbekercellen en hun uitgescheiden mucines is inflammatoire darmziekten (IBD) die grofweg wordt geclassificeerd in de ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (UC).

Deze aandoeningen worden gekenmerkt door chronische ontsteking van het maagdarmkanaal en komen steeds vaker voor, vooral nu nieuwe geïndustrialiseerde landen steeds meer ‘verwesterd’ raken.

Colorectale kanker vertoont ook veranderingen in de productie en functie van maag-darm-mucinen. Ten slotte worden bacteriële en parasitaire infecties, die vaker voorkomen in ontwikkelingslanden, ook geassocieerd met mucinedisfunctie en ontsteking van het maagdarmkanaal.

Hittestress en verandering van darmmucosa

De tegenwoordige hittestress kan ernstige morfologische veranderingen geven van de darmmucosa (afvlakken darmvilli, afname totale dikte darmmucosa) waardoor de serumspiegel van LPS (lipopolysacharide, een bacteriële toxine) sterk verhoogt door intestinale hyperpermeabiliteit (“lekkende darm”).

Een hoge LPS-serumspiegel (endotoxemie) en mogelijk het lekken van spijsverteringsenzymen door een verhoogde darmpermeabiliteit kan in het ergste geval een ernstige systemische ontsteking veroorzaken en leiden tot uitgebreide intravasculaire stolling, weefselnecrose en multi-orgaanfalen.

Hitte levert gezondheidsrisico’s op. Hittestress is de verzamelnaam voor gezondheidsproblemen die optreden als mensen niet afkoelen. Bij milde hittestress kan men last krijgen van concentratieproblemen, bloedcirculatieproblemen, zonnesteek, vermoeidheid, hoofdpijn, spierkrampen over het hele lichaam en duizeligheid. Ook kan men huidproblemen krijgen, zoals jeuk en uitslag met blaasjes. Hittestress kan ook leiden tot oververhitting, hitte-uitputting en zelfs tot een hitteberoerte.

Structurele kenmerken en classificatie van mucinen

Tot nu toe zijn er meer dan 20 mucine-genen geïdentificeerd. Hoewel de corresponderende glycoproteïnen geassocieerd met elk van deze genen duidelijke verschillen hebben, delen mucinen over het algemeen geconserveerde structurele kenmerken.

De eiwitruggengraat bevat tandem-repeterende eenheden van verschillende lengte, bestaande uit de aminozuren proline, serine en threonine, die plaatsen creëren voor O-glycosylering door O-gekoppelde oligosacchariden. De meeste van deze O-gebonden oligosacchariden zijn samengesteld uit N-acetylgalactosamine, N-acetylglucosamine, galactose, fucose en worden vaak beëindigd door siaalzuren.

Proline zit in voedingsmiddelen zoals soja, zeewier, kaas, melk en eieren.
Serine zit onder andere in amandelen, sesamzaad, eieren, kip en vlees.
Threonine zit in zuivel, vlees, eieren, granen, paddenstoelen en bladgroenten.
Fucose is de fundamentele subeenheid van het zeewierpolysaccharide fucoidan.

Mucines kunnen grofweg worden ingedeeld in gelvormend of transmembraan op basis van hun structurele en functionele kenmerken. Uitgescheiden gelvormende mucinen, zoals MUC2, MUC5AC, MUC5B en MUC6, zijn de belangrijkste componenten van de slijmlaag en zorgen voor de visco-elastische eigenschappen. Deze mucines ondergaan een verandering door de vorming van disulfide (S-S) bindingen aan hun cysteïnerijke aminozuurketens, wat helpt bij het creëren van een flexibel netwerk.

In de darm is MUC2 het overheersende gelvormende mucine dat bijdraagt aan de vorming van de slijmbarrière. MUC5AC, dat normaal in de maag aanwezig is, kan tijdens darminfectie ook in de darmen worden opgereguleerd, wat suggereert dat deze mucinen een cruciale rol kunnen spelen op meerdere mucosale locaties.

MUC5B kan ook in lage niveaus tot expressie worden gebracht in de dikke darm, terwijl MUC6 bij voorkeur tot expressie wordt gebracht in de maag en de twaalfvingerige darm. MUC7 is een uitgescheiden mucine dat wordt aangetroffen in speeksel en in de mondholte en wordt vaak afzonderlijk van de rest van de uitgescheiden mucines gecategoriseerd.

Transmembraanmucines, zoals MUC1, MUC3, MUC4, MUC13 en MUC17, komen tot expressie op de apicale oppervlakken van epitheelcellen en vormen een koolhydraatrijke laag, glycocalyx genaamd, die fungeert als een beschermende barrière tussen de uitgescheiden mucines en de onderliggende epitheelcellen. [2]

MUC-1 en Toll-like receptors (TLR’s)

Hoewel de exacte mechanismen onbekend blijven, zijn transmembraanmucines sterk betrokken bij celsignalering. De functie die MUC1 vertoont in de neerwaartse regulatie van de Toll-like receptor (TLR)-geïnitieerde aangeboren immuunrespons is een goed ingeburgerd voorbeeld van celsignalering door transmembraanmucines.

Toll-like receptors (TLR’s) vormen een klasse van eiwitten die een rol spelen in het aangeboren afweersysteem. [3] Het zijn (kern)membraanreceptoren die functioneren als patroonherkenningsmoleculen voor micro-organismen.

Toll-like receptoren die een ziekteverwekker tegenkomen, zorgen onder andere voor het vrijkomen van cytokines, de productie van moleculen die zorgen dat witte bloedcellen en moleculen NO uit de bloedbaan treden. Toll-like receptoren zijn genummerd op volgorde van ontdekking. Een voorbeeld van een Toll-like receptor is TLR4, die lipopolysacchariden (LPS) op het celmembraan van een gram-negatieve bacterie herkent.

Onderzoek naar de rol van mucinen

Uit diverse studies kunnen verschillende conclusies worden getrokken:

• Ten eerste is de darmslijmlaag een zeer dynamisch systeem dat reageert op verschillende pathologische veranderingen in het maag-darmkanaal, waaronder veranderingen in darminfectie, colorectale kanker en IBD. Bij het onderzoeken van het bewijsmateriaal werd opgemerkt dat veel van het onderzoek naar de rol van mucines bij darmontsteking zich richt op diermodellen en darminfecties. Daarom zou verder klinisch onderzoek een beter begrip van de rol van mucine (waaronder onderzoek naar MUC-genenfamilie) in deze pathogenese bevorderen en mogelijk ook nieuwe behandelingsmogelijkheden openen.
• Ten tweede veroorzaakt disfunctioneren, kwalitatief of kwantitatief, van de slijmlaag een sterke vermindering van het vermogen om de barrièrefunctie te behouden. Het gepresenteerde bewijs heeft de kritieke rol van mucines bij het bieden van bescherming in de context van darmontsteking benadrukt.

Quercitine en mucinenproductie

Er zijn sterke aanwijzingen uit onderzoeken dat quercetine de darmbarrièrefunctie ondersteunt en ‘lekkende darm’ (defecte tight junctions) en ontsteking tegengaat. Quercetine zorgt voor versterking van tight junctions (verhoogde expressie tight -junctioneiwitten waaronder zona occludens -2, occludine, en claudine -4, mede door regulatie van proteïnekinases), verhoging van de mucusproductie door enterocyten en slijmbekercellen (gobletcellen), antimicrobiële effecten tegen (ontstekingsbevorderende) voedselpathogenen en regulatie van de mucosale immuniteit (ontstekingsremming, immunomodulatie).

beïnvloedt het intestinale microbioom en uit studies is gebleken dat quercetine (ontstekingsbevorderende) intestinale dysbiose tegengaat. Dysbiose die geassocieerd is met chronische inflammatoire darmzieken, overgewicht/obesitas, ect.
Intestinale hyperpermeabiliteit (‘lekkende darm’) speelt onder meer een belangrijke rol bij het ontstaan en de progressie van chronische immuunziekten (chronische ontstekingsziekten).

Denk aan chronische inflammatoire darmziekten, allergieën zoals astma, auto -immuunziekten zoals reuma, coeliakie en diabetes type 1 en metabole aandoeningen (obesitas, metabool syndroom, diabetes type 2, niet -alcoholische leververvetting, niet alcoholische steatohepatitis). [4-16]

Saccharomyces cerevisiae (postbiotica) en mucinen en hittestress

Hittestress door een extreme omgevingstemperatuur veroorzaakt gezondheidsklachten en kan zelfs dodelijk zijn. In studies is aangetoond dat preventief gebruik van gistfermentaat (postbiotica) complicaties van hittestress voorkomt. Preventieve suppletie met gistfermentaat kan voorkomen, dat hittestress ernstige morfologische veranderingen van de darmmucosa (afvlakken darmvilli, afname totale dikte darmmucosa) veroorzaakt en tevens kan voorkomen dat de serumspiegel van LPS (lipopolysacharide, een bacteriële toxine) sterk verhoogt wordt door intestinale hyperpermeabiliteit.

Een hoge LPS-serumspiegel (endotoxemie) en mogelijk het lekken van spijsverteringsenzymen door een verhoogde darmpermeabiliteit kan in het ergste geval een ernstige systemische ontsteking veroorzaken. Dit geeft uitgebreide intravasculaire stolling, weefselnecrose en multi-orgaanfalen.

Daarnaast bood het gistfermentaat volledige bescherming tegen hittestressgeïnduceerde beschadiging en veroudering van rode bloedcellen en hittestressgeïnduceerde toename van de hoeveelheid leukocyten in het bloed.

Hittestress verzwakt de tight junctions tussen darmepitheelcellen. Dit geeft :

• verlies van Paneth-cellen (die antimicrobiële stoffen uitscheiden en epitheelcelvernieuwing ondersteunen) en gobletcellen (slijmbekercellen, van belang voor de kwaliteit van de slijmlaag),
• veroorzaakt intestinale dysbiose (met toename van pathogenen en afname van symbionten),
• een pro-inflammatoir darmmicrobioom.

Een onderzoeksgroep toonde aan dat preventieve suppletie met gistfermentaat (postbiotica):

• de darmbarrièrefunctie veiligstelt bij hittestress,
• daarbij het verlies van Paneth- en gobletcellen voorkomt,
• hittestressgeïnduceerde intestinale dysbiose tegenhoudt,
• de hoeveelheid butyraatproducerende symbionten verhoogt.

Men verwacht dat het gistfermentaat ook bescherming biedt tegen hittestress door extreme lichamelijke activiteit. Wat ook positief is, is dat gistfermentaat geen invloed heeft op de cytochroom P450-enzymen CYP1A2 en CYP3A4, zodat er geen interacties zijn met medicijnen die door deze enzymen worden omgezet. [17-22]

N-acetyl-L-cysteïne en mucinen

Mucinen (MUC’s) ondergaan een verandering door de vorming van disulfide (S-S)(zwavel) bindingen aan hun cysteïnerijke aminozuurketens, wat helpt bij het creëren van een flexibel netwerk.
N-acetyl-L-cysteïne (NAC) is een aminozuur wat kan helpen bij het handhaven van dit flexibele netwerk. N-acetyl-L-cysteïne (NAC) is de geacetyleerde vorm van L-cysteïne, een zwavelhoudend aminozuur dat het lichaam zelf kan maken uit het aminozuur L-methionine, maar waarvan de synthese onder bepaalde omstandigheden onvoldoende is om in de behoefte te voorzien.

Vandaar dat NAC wordt beschouwd als conditioneel essentieel aminozuur. Suppletie met NAC heeft als voordeel boven L-cysteïne dat het beter wordt verdragen, een hogere biologische beschikbaarheid heeft en minder gevoelig is voor oxidatie.

Daarnaast is NAC donor van zwavelgroepen (sulfhydryl- of SH-groepen), een krachtige antioxidant en de directe voorloperstof van glutathion, de belangrijkste intracellulaire antioxidant. NAC beschermt weefsels, MUC’s en organen tegen veroudering en beschadiging door vrije radicalen.

In de luchtwegen zorgt NAC ervoor dat (long-MUC’s) slijm vloeibaarder wordt en daardoor gemakkelijker loskomt en kan worden verwijderd. Bronnen van het semi-essentiële aminozuur cysteïne zijn aanwezig in eiwitrijke voedingsmiddelen, waaronder zuivel, vlees en gevogelte. NAC komt niet in voeding voor en is alleen beschikbaar in supplementvorm. [23]

Van N-acetylcysteïne (NAC) is bekend dat het de biofilms destabiliseert, omdat het de disulfidebindingen van slijmglycoproteïnen splitst, waardoor de viscositeit en dikte van slijm verminderen. Hierdoor kan NAC synergetisch werken met antibiotica (indien nodig) voor de uitroeiing van pathogene bacteriën waaronder de H Pylori. Goed nieuws dus voor de maag-MUC genen: MUC-1, MUC-2, MUC-4, MUC-6, MUC-12, MUC-13, MUC-17, MUC5AC.

Resveratrol en mucinen

Resveratrol wordt aanbevolen voor de (aanvullende) behandeling van colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, die beide (met name colitis ulcerosa) tot de auto-immuunziekten worden gerekend.
Verbetering van inflammatoire darmziekten door resveratrol is mede te wijten aan:

• ontstekingsremming (mede door opregulatie van Nrf2 en verlaging van de cytokinen TNF-α, IL-8 en IFN-γ),
• verlaging van oxidatieve stress,
• tegengaan van intestinale dysbiose,
• tegengaan van intestinale hyperpermeabiliteit (lekkende darm).

Resveratrol heeft (in-vitro) antibacteriële activiteit en remt diverse schimmels (waaronder Candida albicans) en parasieten (Leishmania, Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi). [24-26]

Marijke de Waal Malefijt