Genetische factoren die de vitamine D-status beïnvloeden

De vitamine D-status van een individu hangt sterk af van factoren die verband houden met de geografische regio, de levensstijl en de genetische factoren, die de individuele vitamine D-spiegels in het serum kunnen beïnvloeden en in verband worden gebracht met de pathosgenese van veel chronische ziekten.

Vitamine D: een overzicht van genregulatie

In dit artikel worden genetische varianten geëvalueerd in de vitamine D receptor die de moleculaire signalering in de weg staan die deze vitamine activeert, en dientengevolge het functioneren ervan als een hormoon.

Vitamine D is een prohormoon

Vitamine D is een prohormoon dat wordt gekenmerkt door een ingewikkeld metabolisme en regulatie. Het staat bekend om zijn rol in het calcium- en fosfaatmetabolisme en in de gezondheid van de botten. Verschillende onderzoeken hebben een groot aantal extra-skeletale functies beoordeeld, variërend van celproliferatie in sommige oncogene routes tot antioxiderende en immuunmodulerende functies.

Vitamine D oefent zijn rol uit door zich te binden aan vitamine D-receptoren (VDR-gen), die zich in veel verschillende weefsels bevinden. Bovendien zijn VDR’s in staat honderden genomische loci te binden, waardoor de expressie van verschillende primaire doelgenen wordt gemoduleerd. Interessant is dat er veel genpolymorfismen met betrekking tot VDR’s worden beschreven, die elk een potentiële invloed hebben op de genexpressie, met terugval bij verschillende chronische ziekten en metabolische complicaties.

In dit artikel geven we een overzicht van de genetische aspecten van vitamine D en VDR, waarbij we de nadruk leggen op de genregulatie van vitamine D en de genetische modulatie van VDR-doelgenen. Daarnaast vatten we kort de zeldzame genetische ziekten samen die verband houdt met het vitamine D-metabolisme.

De meest voorkomende polymorfismen

Calciferol, dat wordt geproduceerd in de huid (cholecalciferol) of afkomstig is uit voeding of voedingssupplementen (cholecalciferol of ergocalciferol), wordt in de lever omgezet in 25-hydroxyvitamine D (calcidiol). Calcidiol – in het bloed gebonden aan vitamine D-bindend proteïne – (VDBP= GC gen) heeft een lange halfwaardetijd (4 tot 5 weken) en fungeert als de interne voorraad van vitamine D. Het kan naar behoefte in nieren en andere cellen en weefsels worden omgezet in het biologisch actieve hormoon 1,25-dihydroxyvitamine D (calcitriol).

Vitamine D is een belangrijk onderdeel van het endocriene systeem dat de calciumhomeostase en botmineralisatie regelt. Vanwege de zeer korte halfwaardetijd van vrij serumvitamine D wordt het gestabiliseerd en getransporteerd naar doelweefsels door gebonden te zijn aan het vitamine D-bindende eiwit (VDBP). De meest voorkomende polymorfismen: rs4588 en rs7041 in het gen voor vitamine D-bindend eiwit kunnen correleren met verschillen in de vitamine D-status in het serum.

Dit artikel beschrijft gegevens die verband houden met de aanwezigheid van genetische varianten in het VDBP-gen in verband met bepaalde ziekten, meestal met betrekking tot kankersoorten (borst-, prostaat-, pancreas-, long-, colorectale, basaalcelcarcinoom en huidmelanoom) of andere gerelateerde ziekten (schildklierkanker), auto-immuniteitsstoornissen, zwaarlijvigheid, diabetes mellitus, botmetabolisme, reumatoïde artritis, spondylitis ankylopoetica, astma, chronische obstructieve longziekte, tuberculose en coronaire hartziekten.

Vitamine D en fysiologische en pathologische processen

Vitamine D is een in vet oplosbare vitamine die van oudsher bekend staat als een molecuul. Een tekort aan vitamine D kan leiden tot botziekten, vooral rachitis [1]. De ontdekking van vitamine D dateert uit de eerste helft van de 20e eeuw en ondanks dat het nog steeds als vitamine wordt genoemd, is het algemeen bekend dat het echt een pro-hormoon is, met een complexe endocriene regulatie [2] .

Het bindt zich inderdaad aan cytosolische receptoren, die zich voornamelijk in darmcellen bevinden, en aan osteocyten, maar ook aan verschillende andere weefsels, zoals spiercellen, hematopoëtische cellen en de hersenen. Vitamine D wordt vervolgens naar de celkern getransporteerd, waar het kan interageren met DNA en de expressie van meer dan 900 genen kan moduleren [3].

De belangrijkste effecten van vitamine D zijn op het calciummetabolisme en de botmineralisatie; het is echter ook betrokken bij verschillende fysiologische en pathologische processen, zoals kanker, immuunmodulatie, hart- en vaatziekten en metabool syndroom [4]. De meeste vitamine D-effecten worden gemedieerd door vitamine D-receptoren, die in staat zijn een groot aantal doelgenen te reguleren, waardoor ze veel cellulaire routes beïnvloeden. Interessant is dat VDR’s feitelijk in vrijwel elk type menselijke cel tot expressie komen, en dat ze de transcriptie van ongeveer 3% van de menselijke genen moduleren [ 5 ].

Bovendien is er steeds meer bewijs voor de potentiële rol van verschillende VDR-polymorfismen bij een groot aantal ziekten [ 6 ], zoals hypertensie, niet-alcoholische leververvetting, kanker, obesitas en nog veel meer [7].

Het doel van dit artikel is om een overzicht te geven van de genetische aspecten gerelateerd aan vitamine D en VDR’s, waarbij de nadruk ligt op de genregulatie van vitamine D en de genetische modulatie van VDR-doelgenen. Daarnaast onderzoeken we de pathogene rol van de bekendste VDR-polymorfismen, en rapporteren we een korte samenvatting van de zeldzame genetische ziekten die verband houden met het vitamine D-metabolisme.

Vitamine D uit de huid of via de voeding

Vitamine D uit de huid of via de voeding komt in de bloedbaan terecht, gebonden aan het vitamine D-bindende eiwit (DBP), een GC-globuline [5,6], en wordt via een grotendeels leverreactie omgezet in de belangrijkste metabolische vorm 25-hydroxyvitamine D 3 (25D). Daaropvolgende 1α-hydroxylering door CYP27B1 in nieren en perifere weefsels produceert de hormonaal actieve vorm, 1,25-dihydroxyvitamine D3 ( 1,25D, calcitriol) [7,8].

Terwijl de renale CYP27B1- transcriptie wordt gecontroleerd door calciumhomeostatische signalen, wordt de extrarenale expressie ervan gereguleerd door verschillende fysiologische inputs en draagt het bij aan autocriene/paracriene vitamine D-signalering in perifere weefsels [9,10].

Calcitriol bindt de vitamine D-receptor (VDR), een ligand-geactiveerd lid van de nucleaire receptorfamilie van transcriptiefactoren [11-13]. 1,25D-binding induceert VDR-heterodimerisatie met gerelateerde retinoïde X-receptoren en transcriptionele activering door associatie met specifieke vitamine D-responselementen (VDRE’s) [14,15], bestaande uit directe 5′-PuG G/T TCA-3′-herhalingen gescheiden door 3 bp (DR3-elementen) [16].

Vitamine D-metabolisme en homeostase

De twee belangrijkste chemische structuren van vitamine D zijn cholecalciferol (vitamine D3) en ergocalciferol (vitamine D2). Er zijn verschillende exogene manieren om vitamine D binnen te krijgen, waaronder voedingsbronnen, zoals vette vis (vitamine D3), paddenstoelen (vitamine D2) of verrijkte voedingsmiddelen (vitamine D2 en vitamine D3) [3,8] . De vitamine D inname via de voeding levert echter slechts een klein deel van de totale dagelijkse menselijke inname [ 9 ]. De belangrijkste bron van vitamine D is de productie in de huidlagen, door blootstelling aan de ultraviolette B-stralen van de zon, vooral in het spectrale bereik van 290–320 nm.

Dit is een voorbeeld van een fotochemisch proces, waarbij geen enzymatische betrokkenheid nodig is, en dat leidt tot de omzetting van 7-dehydrocholesterol in pre-vitamine D. Daarna ondergaat pre-vitamine D een isomerisatie tot vitamine D, via een warmtegevoelige niet-vitamine D-katalytisch proces [10]. Vitamine D is echter biologisch inactief, omdat er verdere hydroxylatiestappen nodig zijn om in zijn actieve vorm te veranderen, die in staat is vitamine D-receptoren (VDR’s) te activeren [11] .

Daarom wordt vitamine D naar de lever getransporteerd, in de bloedbaan vervoerd door vitamine D-bindend eiwit (VDBP), waar het wordt gehydroxyleerd tot 25-gehydroxyleerde vitamine D (25(OH)D) [12] . Het verantwoordelijke enzym is CYP2R1, gelegen in het endoplasmatisch reticulum van de lever, dat vitamine D2 of vitamine D3 kan 25-hydroxyleren [13].

Interessant is dat CYP27A1 een vergelijkbare enzymatische activiteit vertoont, maar door het hele lichaam wordt verspreid en niet in staat is vitamine D2 te 25-hydroxyleren [14].
Andere enzymen die een 25-hydroxylase-werking uitoefenen, vooral in termen van extrahepatische vitamine D-productie, zijn CYP3A4, CYP2J3 en CYP2J2.
Hoe dan ook, CYP2R1 is ongetwijfeld de belangrijkste speler [15]. Het meten van de circulerende niveaus van 25 (OH)D wordt beschouwd als de beste marker voor het beoordelen van de vitamine D-status [14].

De hormonaal actieve vorm van vitamine D is afgeleid van de extra hydroxylering van een C1-koolstofatoom in de proximale niertubulus, wat leidt tot de productie van 1,25-gehydroxyleerde vitamine D (1,25(OH)D). CYP27B1 is verantwoordelijk voor deze metabolische sta. Hoewel de belangrijkste expressie overheersend is in de nieren, is deze ook op andere plaatsen aangetroffen, waaronder de placenta, monocyten en macrofagen [16,17].

Interessant is dat de extrarenale productie van 1,25(OH)D niet afhankelijk is van de werking van het parathyroïdhormoon (PTH); de beschikbaarheid van serum en de toereikendheid van 25(OH)D zijn dus de beperkende factoren voor de extrarenale synthese van calcitriol [18].
Het belang van deze metabolische stap werd aangetoond door Kitanaka et al., die rapporteerden dat patiënten die drager waren van inactiverende mutaties van het CYP27B1-gen werden gekenmerkt door vitamine D-afhankelijke type-1 rachitis [19].

Interessant genoeg is de nier ook de belangrijkste plaats waar het katabolisme van vitamine D plaatsvindt. CYP24A1 is een mitochondriaal enzym dat 24,25-gehydroxyleerde vitamine D (24,25(OH)D), een inactieve metaboliet, kan produceren. CYP24A1 beperkt dus de totale hoeveelheid 1,25(OH)D in weefsels, door het katabolisme ervan te versnellen en de hoeveelheid 25(OH)D die beschikbaar is voor 1-hydroxylatie te verminderen.

Deze enzymen behoren tot de cytochroom P450-klasse, een superfamilie van mono-oxygenase-bevattende heemgroepen. Hun nomenclatuur is afgeleid van hun specifieke spectrale eigenschappen. Bovendien zijn ze detecteerbaar in een groot aantal organismen, van bacteriën tot mensen, die zichzelf configureren als een brede en heterogene enzymfamilie. Het belangrijkste kenmerk van p450s is dat ze de selectieve oxidatie van veel moleculen katalyseren, variërend van de biosynthese van natuurlijke producten tot de afbraak van xenobiotische verbindingen [20].
Tip; zie de youtube-film: Vitamin D Biosynthesis & the Vitamin D receptor.

PTH (parathormoon)

De productie van 1,25(OH)D wordt nauwkeurig gereguleerd via een intrigerende reeks negatieve en positieve feedback. 1-hydroxylering wordt voornamelijk versterkt door PTH (hormoon dat in de vier bijschildklieren wordt geproduceerd), via de stimulatie van CYP27B1-transcriptie. Daarom resulteren een lage calcium- en fosfaatinname en hypocalciëmie, met de daaruit voortvloeiende stijging van PTH, in een actieve vitamine D-productie [21].

Omgekeerd onderdrukken de verhoogde niveaus van 1,25(OH)D zowel de PTH-secretie als de CYP27B1-activiteit. Het vitamine D-katabolisme wordt in plaats daarvan wederzijds gereguleerd, omdat de productie van 24,25(OH)D wordt gestimuleerd door 1,25(OH)D zelf, en wordt geremd door hypocalciëmie en PTH [22] . Deze negatieve feedback resulteert in een beschermend mechanisme tegen hypercalciëmie.

Fibroblastgroeifactor 23 (FGF23) is ook een belangrijke regulator van de vitamine D-homeostase. 1,25(OH)D verhoogt de productie van FGF23 in de botten, wat omgekeerd de expressie van CYP27B1 onderdrukt en de productie van 24,25(OH) in de nieren verhoogt. Als gevolg hiervan is het uiteindelijke effect van FGF23 het verminderen van de 1,25(OH)D-secretie, wat verder leidt tot een daaruit voortvloeiende afname van FGF23 [23,24].

Er zijn met name ook enkele genetische problemen die de homeostase van vitamine D beïnvloeden. Thacher et al. beschreef een groep mutaties die de expressie of de functie van CYP2R1 beïnvloeden en die vaker voorkomen bij patiënten met rachitis [ 25 ]. Andere mutaties werden in plaats daarvan geassocieerd met lagere 25(OH)D-niveaus in de bloedsomloop en een verminderde gevoeligheid voor vitamine D-suppletie [26].

Er bleken veel single-nucleotide variaties (SNVs) in CYP2R1 gerelateerd te zijn aan een aantal chronische ziekten, zoals obesitas en astma, maar ook aan kanker en sterfte door allerlei andere oorzaken [27,28]. Verder onderzoek is echter nodig om te beoordelen of het verband tussen CYP2R1-activiteit en deze chronische ziekten significant is.

Genomische en niet-genomische effecten van vitamine D

De werking van vitamine D kan op twee verschillende manieren worden bekeken: genomische en niet-genomische effecten. Het belangrijkste niet-genomische effect is waarschijnlijk de verhoogde calcium- en fosfaatopname uit de dunne darm [29]. Deze actie is de effectormodus van PTH-calciumreabsorptie, die ook plaatsvindt door de inductie van de synthese van calbindine, een eiwit dat calciumionen bindt en deze van het lumen naar het cytoplasma van darmcellen transporteert.

Interessant is dat 1,25(OH)D in staat is de passieve absorptie van calcium te vergemakkelijken, door de permeabiliteit van intercellulaire nauwe kruispunten te vergroten [30]. Bovendien kan vitamine D ook de reabsorptie van fosfaat in de niertubuli bevorderen [31]. Calcium en fosfor zijn essentieel voor de vorming van hydroxyapatiet en door de inname ervan te verhogen, werkt vitamine D indirect in op het bot [32].

De discussie over het genomische aspect houdt strikt verband met de vitamine D-receptor, aangezien deze een sleutelrol speelt. De VDR is een lid van de superfamilie van nucleaire hormoonreceptoren, die kunnen worden beschouwd als ligand-geïnduceerde transcriptiefactoren. VDR’s komen tot expressie in de huid, bijschildklieren, adipocyten, dunne darm, dikke darm en andere weefsels [33,34 ].

Na binding aan 1,25(OH)D vormt de VDR een heterodimeer met de retinoïdezuurreceptor (RXR) die zich verplaatst naar de celkern en zich verbindt met het vitamine D-responselement (VDRE). Het VDR/RXR-complex wordt beschouwd als de belangrijkste actieve transcriptie-eenheid bij het reguleren van de transcriptie van de vitamine D-doelgenen [35]. Bovendien hangt de VDRE specifiek af van het celtype en verschilt deze van cel tot cel. Dit zou één mechanisme kunnen zijn van de werkingsspecificiteit van vitamine D [36].

Verrassend genoeg kan het complex 1,25(OH)D/VDR een directe interactie aangaan met het cAMP-responselement-bindend eiwit (CREB), waardoor de binding ervan aan CRE (het cAMP-responselement) wordt belemmerd. Deze activiteiten lijken niet de aanwezigheid van geligandeerde VDR-heterodimerisatie met RXR te vereisen [37].

Genetische factoren die de vitamine D-status beïnvloeden

De vitamine D-status van een individu hangt sterk af van omgevingsfactoren die verband houden met de geografische regio en levensstijl. Er zijn echter ook genetische factoren die de individuele vitamine D-spiegels in het serum kunnen beïnvloeden en bijgevolg in verband kunnen worden gebracht met de pathogenese van veel chronische ziekten, zoals osteoporose, kanker en auto-immuunziekten [38,39, 40]. Er is ook een verband vastgesteld tussen epigenetische modificaties en vitamine D-spiegels.

Veel onderzoeken waarbij tweelingen en naaste familieleden betrokken waren, evalueerden de overerving van hypovitaminose D, die naar schatting tussen de 23 en 80% ligt, ook afhankelijk van de onderzoeksopzet en omgevingsvariabelen [41,42] .

Er zijn in de loop der jaren talloze kandidaat-genstudies en genoombrede associatiestudies uitgevoerd, waarbij een reeks genetische mutaties en polymorfismen zijn geïdentificeerd die de genen beïnvloeden die coderen voor de moleculen die betrokken zijn bij de productie en activering van vitamine D, transporteiwitten, VDR’s en coactiverende eiwitten en veranderingen die eiwitten beïnvloeden die secundair betrokken zijn bij de regulatie van vitamine D-expressie (bijv. mechanismen gerelateerd aan calcium- of PTH-concentraties). De meest onderzochte genen zijn DHCR7 , CYP2R1 , CYP27B1 , GC , VDR , CYP24A1 en RXR [43].

DHCR7 (7-dehydrocholesterolreductase)

Het DHCR7- gen is in kaart gebracht op chromosoom 11 en codeert voor een reductase dat verantwoordelijk is voor de epidermale omzetting van 7-DHC in cholesterol. Mutaties in dit gen resulteren in een accumulatie van 7-DHC, wat leidt tot het Smith-Lemli-Opitz-syndroom [43].
Sommige onderzoeken identificeerden de volgende SNV’s, die gelokaliseerd zijn in het 5′-randgebied en geassocieerd zijn met vitamine D-tekort: rs11234027, rs1790349 en rs12785878 [27].
Aan de andere kant, Zhang et al. ontdekte dat de SNV’s rs1790349, rs7122671, rs1790329, rs11606033, rs2276360, rs1629220 en rs2282618 genetische beschermende factoren zouden zijn tegen hypovitaminose D [44].

CYP2R1 (vitamine D 25-hydroxylase)

Het CYP2R1- gen bevindt zich op chromosoom 11 en codeert voor de belangrijkste 25-hydroxylase die cholecalciferol omzet in 25(OH)D [15].
Het rs10741657-polymorfisme, dat wordt aangetroffen in het 5′-randgebied, gaat gepaard met verminderde niveaus van 25(OH)D. Andere SNV’s die mogelijk de vitamine D -status van een persoon beïnvloeden, zijn RS12794714, RS10766197 [28], RS1562902, RS7116978 [45], RS2060793, RS1993116 [27], RS1102332 en RS1007392 [46].

CYP27B1 (25(OH)D-1-α-hydroxylase)

Het CYP27B1- gen bevindt zich op chromosoom 12 en codeert voor het belangrijkste 1α-hydroxylase, dat 25(OH)D omzet in de actieve vorm 1,25(OH)D [43 ] . Er worden veel genetische varianten beschreven die verband houden met de expressie van vitamine D. De SNV rs10877012, gelegen in het promotergebied van het CYP27B1- gen, wordt geassocieerd met verlaagde serumniveaus in 25(OH)D [47]. Twee andere SNV’s die mogelijk geassocieerd zijn met hypovitaminose D zijn rs4646536, gelegen aan de 5′-randregio, en de intronische SNV rs703842 [28].

Daarom zouden de inactiverende mutaties in het CYP27B1- gen kunnen leiden tot een gebrekkige omzetting van calcidiol in calcitriol, en zijn ze beter bekend als vitamine D-afhankelijke rachitis type 1A (VDDR1A) [48 ] . Minder vaak komen sommige varianten voor die het CYP2R1 (VDDR1B) beïnvloeden, wat resulteert in een deficiënt 25-hydroxyleringsproces, waardoor de omzetting van cholecalciferol in calcidiol wordt belemmerd. Deze variant wordt ook wel vitamine D-afhankelijke rachitis type 1B (VDDR1B) genoemd.

Deze aandoeningen veroorzaken een verminderde opname van calcium en fosfaat in de darmen, wat verder leidt tot hypocalciëmie en abnormale botmineralisatie [49].
De klinische kenmerken variëren, afhankelijk van de ernst van de ziekte. Patiënten presenteren zich kort na de geboorte met rachitis en tekenen van hypocalciëmie, tetanie of convulsies [50].

CYP24A1 (vitamine D 24-hydroxylase)

Het CYP24A1- gen bevindt zich op chromosoom 20 en is een mitochondriaal enzym dat tot expressie wordt gebracht in verschillende doelcellen die VDR’s bevatten en dat het katabolisme van 25(OH)D en 1,25(OH)D katalyseert, zoals eerder vermeld. Dit enzym voorkomt de accumulatie van toxische niveaus van deze moleculen; aan de andere kant verlengt het de halfwaardetijd van 25(OH)D wanneer de vitamine D-spiegels worden verlaagd [51].

Interessant genoeg bleek een intronische SNV (rs17219315) geassocieerd te zijn met serum 25(OH)D-concentraties [52]. Bovendien hebben Barry et al. beschreven dat SNV’s zoals rs2209314, rs2762939 en rs6013897 mogelijk de werkzaamheid van cholecalciferolsuppletie bij het verhogen van de 25(OH)D-serumspiegels zouden kunnen wijzigen [45].

GC (Vitamine D-bindend eiwit)

GC -gen wordt in kaart gebracht op chromosoom 4 en codeert voor VDBP, dat vitamine D naar verschillende werkingsplaatsen transporteert, waardoor ook de activiteit ervan wordt vergemakkelijkt [53]. De DNA-sequentieanalyse van dit gen liet twee SNV’s zien op exon 11, die respectievelijk een Glu/Asp-aminozuurverandering (rs7041) en een Thr/Lys-aminozuurverandering (rs4588) veroorzaakten, geassocieerd met een vermindering van vitamine D [54].

Sommige onderzoeken identificeerden veel polymorfismen die geassocieerd zijn met een verminderde expressie van vitamine D en ook met een hogere affiniteit van VDPB voor vitamine D [39] : deze omvatten enkele intronische SNV’s, zoals rs222020 [ 28 ], rs2282679, rs1155563 [ 27 ], rs2298849 en rs222035 [55]. Andere voorbeelden van polymorfismen gerelateerd aan de vitamine D-status zijn rs16846876, rs17467825, rs842999 en rs12512631, in kaart gebracht op het 3’-randgebied van het GC-gen [56].

VDR (vitamine D-receptor)

Het VDR- gen codeert voor de vitamine D-receptor, gelegen op chromosoom 12, en bevat zes promotergebieden en acht exons 2 tot en met 9. Het DNA-bindende domein (exons 2-4) interageert met de VDRE in doelgenen, terwijl het ligand -bindend domein (exons 6-9) bindt 1,25(OH)D [39]. Verschillende onderzoeken hebben honderden polymorfismen in het vitamine D-receptorgen geïdentificeerd, maar de functionele implicatie is nog grotendeels onbekend.

De meest gekarakteriseerde polymorfe plaatsen in het VDR-gen worden herkend door de restrictie-endonuclease-enzymen TaqI , BsmI , ApaI en FokI , waarnaar ze worden genoemd. Deze polymorfismen zijn strikt gecorreleerd met verschillende ziekten, maar ook met homeostatische processen, zoals botmineralisatie en calciumonbalans [57]. FokI (rs10735810, ook bekend als rs2228570) bevindt zich in exon 2 en bestaat uit een C > T-nucleotidesubstitutie: het T-nucleotide wordt ook wel allel “f” genoemd, terwijl het C-nucleotide wordt gedefinieerd als allel “F”. De aanwezigheid van plaats “F” resulteert in een met drie aminozuren verkort eiwit, dat wordt gekenmerkt door verhoogde transcriptionele activiteit.

Vooral FokI , het F-allel, heeft niet alleen functionele gevolgen voor de structuur van de vitamine D-receptor, maar wordt ook geassocieerd met lagere serum-25(OH)D-niveaus [28,58]. TaqI (rs731236) bevindt zich in exon 9 van het VDR-gen en bestaat uit T > C-substitutie. Het T-nucleotide wordt gedefinieerd als allel “T”, terwijl het C-nucleotide overeenkomt met allel “t”. Dit polymorfisme komt voor op een CpG-eiland, wat resulteert in een invloed op de methyleringsstatus. BsmI (rs1544410) bevindt zich in intron 8 van het gen en bestaat uit een A > G-nucleotidesubstitutie; het A-nucleotide komt overeen met allel B, en het G-nucleotide komt overeen met allel b.

Dit polymorfisme beïnvloedt de transcriptstabiliteit; bovendien bleek het de variatie in de UVB-geïnduceerde toename van 25(OH)D te beïnvloeden, waardoor ook de interactie met RXRA en CYP24A1 werd verstoord [5 ]. ApaI (rs7975232) bevindt zich ook in intron 8 en bestaat uit een C > A-substitutie (het C-nucleotide wordt allel “A” genoemd, terwijl het A-nucleotide wordt gedefinieerd als allel “a”).
De functionele impact van dit polymorfisme wordt niet duidelijk verklaard. Er zijn twee minder bekende polymorfismen in het promotorgebied van het VDR-gen: Cdx2 (rs11568820) [60] en GATA (rs4516035) [61], die zich respectievelijk stroomopwaarts en stroomafwaarts van exon 1 bevinden, wat een verminderde promotoractiviteit veroorzaakt in de receptor [6,7].

Zelfs als momenteel de functionele betekenis en de klinische implicaties van deze polymorfismen worden opgehelderd, verhindert elke mutatie die leidt tot een afname van de VDR-functionaliteit daardoor de werking van calcitriol. De verminderde werking van calcitriol leidt tot een verminderde opname van calcium en fosfaat in de darmen en wordt geclassificeerd als vitamine D-afhankelijke rachitis type II, of erfelijke vitamine D-resistente rachitis. De belangrijkste klinische kenmerken zijn de progressieve ziekte van rachitis, die zich tijdens de eerste levensjaren begint te manifesteren. Totale lichaamsalopecia is aanwezig bij ernstige vormen van de ziekte. In sommige gevallen kunnen huidlaesies of epidermale cysten worden waargenomen, samen met alopecia. De ziekte vertoont een breed ziektebeeld dat grotendeels afhangt van het genotype [50,62].

Interessant is dat sommige onderzoeken bij mensen hebben aangetoond dat lage circulerende niveaus van 25(OH)D geassocieerd lijken te zijn met een hogere plasma-renineactiviteit en hogere angiotensine II-concentraties [63,64] . Bovendien zou een suppletietherapie met cholecalciferol de verhoogde activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) als gevolg van vitamine D-tekort kunnen verminderen [65].

Het complex vitamine D/VDR is inderdaad in staat CRE te binden, waardoor de binding van cAMP wordt voorkomen. Het feit dat cAMP een van de belangrijkste stimulerende factoren is voor de productie van renine in juxtaglomerulaire cellen van de nieren maakt het gemakkelijk te begrijpen hoe vitamine D een potentiële rol zou kunnen spelen bij het belemmeren van de ontwikkeling van arteriële hypertensie [66] . Met name bij patiënten met arteriële hypertensie bleek de renineactiviteit omgekeerd evenredig te zijn aan de 1,25(OH)D-niveaus [67].

Verschillende onderzoeken hebben het FokI- polymorfisme van VDR’s onderzocht als een mogelijke aandoening die verband houdt met een hoger risico op arteriële hypertensie. Zoals eerder vermeld resulteert FokI in de vorming van een afgeknot eiwit, waarvan wordt gedacht dat het verband houdt met een verhoogde productie van renine en angiotensine II, waardoor de ontwikkeling van hypertensie wordt bevorderd [68 69,70]. Ander bewijs suggereert ook een verder verband tussen BsmI en arteriële hypertensie, vooral kenmerkend voor mannelijke patiënten [71,72,73].

Er is een mogelijke invloed van BsmI en FokI op de ontwikkeling van, en BsmI , TaqI en ApaI op de progressie van niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is verondersteld, zoals recentelijk is gerapporteerd [74].
Andere genen die indirect betrokken zijn bij de controle van de homeostase en expressie van vitamine D zijn ook onderzocht, ondanks dat het bewijsmateriaal minder duidelijk is. Polymorfismen van het intracellulaire domein van de calcium-sensing receptor (CaSR) en polymorfismen van cubilin werden bijvoorbeeld bestudeerd; er werden echter geen associaties met vitamine D-homeostase waargenomen [56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69 70,71,72,73,74,75].

Een studie onderzocht de impact van FGF23- genvariatie op fosfaathomeostase en botgezondheid, waarbij negen FGF23-polymorfismen werden gedetecteerd, waarvan er drie vrij vaak voorkwamen: rs3832879, rs7955866 en rs11063112 [76]. Een onderzoek toonde significante correlaties aan tussen de RXR SNV’s rs3132299 of rs9409929 en 1,25(OH)D, evenals tussen rs877954 en 25(OH)D-niveaus [52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77].

Epigenetische factoren die de vitamine D-status beïnvloeden

Vitamine D zou een epigenetisch effect kunnen uitoefenen op de transcriptie van verschillende doelgenen; Op dezelfde manier worden de vitamine D-spiegels en de biologische beschikbaarheid beïnvloed door epigenetische factoren. Dit is ongetwijfeld een onderzoeksgebied in ontwikkeling. Veel studies hebben de rol gesuggereerd van de epigenetische modulatie van genen die betrokken zijn bij het vitamine D-metabolisme en verschillende pathologieën, of van het verband tussen de epigenetische modificaties van genen die betrokken zijn bij het vitamine D-metabolisme en de vitamine D-status [78,79] .

De meest voorkomende epigenetische mechanismen zijn de acetylering, methylering en fosforylering van histoneiwitten [18]. De belangrijkste hiervan omvat methylering via CpG-eilanden die zich in het promotorgebied van een gen bevinden, wat resulteert in een lagere genexpressie. Deze mechanismen zouden verantwoordelijk zijn voor bijna 18% van de variatie in vitamine D-spiegels onder de bevolking, en zouden ook een factor zijn die bijdraagt aan vitamine D-tekort.

Een paar onderzoeken hebben bijvoorbeeld aangetoond dat de CYP2R1- methyleringsstatus het effect reguleert van de calcium- en vitamine D-inname of straling op de vitamine D-serumspiegels: proefpersonen die voldoende vitamine D-spiegels vertonen of vitamine D-suppletie gebruiken, vertonen een lagere methylering op de CpG-plaats. van het CYP2R1- gen [ 80 , 81 ]. Op dezelfde manier hebben verschillende onderzoeken een verband aangetoond tussen de vitamine D-status en de methyleringsniveaus van de CYP24A1- , CYP27B1- , GC- , RXRA- en VDR- en DHCR7 -genen [ 82 , 83 , 84 ]. Bovendien hebben sommige onderzoeken een potentiële rol gerapporteerd van serum B12 en foliumzuur bij de regulatie van de methylering van respectievelijk CYP27B1 en VDR [ 85 ].

Veel groepen mensen kunnen gekarakteriseerd worden door verschillende effecten van vitamine D-suppletie op biochemische vitamine D-parameters, epigenetische modificaties en de respons van transcriptoombrede vitamine D-doelgenen. Bovendien zijn er groepen geïdentificeerd die laag, gemiddeld en hoog reageren op vitamine D-suppletie, met verschillende moleculaire reacties in 25(OH)D-serumniveaus [ 85 ]. Deze bevindingen hebben de weg vrijgemaakt voor het concept van verschillende reacties op vitamine D-suppletie die leiden tot een gepersonaliseerde behoefte aan dagelijkse inname van vitamine D.

Genetische effecten van vitamine D

Het is nu een algemeen aanvaarde opvatting dat vitamine D talrijke effecten buiten het skelet heeft. Vitamine D-tekort wordt inderdaad in verband gebracht met een verhoogd risico op veel ziekten, wat de cruciale rol ervan suggereert [ 4 ].

Deze effecten variëren van de modulatie van celgroei en differentiatie, waardoor mogelijk het carcinogeneseproces wordt bevorderd, tot de regulering van de immuun- en spierfunctie. Bovendien worden ook vasculaire en metabolische acties beschreven [ 86 , 87 , 88 , 89 ].

Genomische actie

De vitamine D-receptor is een van de nucleaire receptoren voor steroïde hormonen die functioneert als een ligand-geactiveerde transcriptiefactor, waardoor de genexpressie wordt gereguleerd. Het speelt een essentiële rol in het genomische werkingsmechanisme van vitamine D [ 90 , 91 ]. Met name is 1,25(OH)D een van de krachtigste regulatoren van zijn functie [ 92 ]. Interessant is dat het binnenoppervlak van de VDR wordt gekenmerkt door een ligandbindende pocket die in staat is 1,25(OH)D te omsluiten en te binden met een affiniteit van 0,1 nM, wat een zeer hoge affiniteit is, vooral in vergelijking met andere nucleaire systemen. receptoren [ 93 ].

Door de activering van de VDR heeft 1,25(OH)D directe effecten op het epigenoom, en op de expressie van meer dan 1000 genen in verschillende menselijke weefsels en celtypen, wat ook resulteert in veranderingen in het transcriptoom en het proteoom. Interessant genoeg is VDR het unieke doelwit van 1,25(OH)D in de celkern. Er bestaat nog steeds geen algemeen beschrijvend model van het regulerende mechanisme van vitamine D-doelgenen.

Na de binding van 1,25(OH)D interageert VDR met veel andere nucleaire receptoren, waardoor een multi-eiwitcomplex wordt gevormd dat zich bij voorkeur hecht aan DR3-type bindingsplaatsen in versterkergebieden. Dit VDR-multicomplex bevat co-receptoren, zoals RXR, pionierfactoren ( PU.1 , CEBPα , GABPα , ETS1 , RUNX2 , BACH2 ), chromatine-modificatoren ( KDM1A , KDM6B ), chromatine-remodelers ( BRD7 , BRD9 ), co- activatoren ( MED1 ) en co-repressoren ( NCOR1 , COPS2 ). Een mediatorcomplex verbindt het geactiveerde VDR-complex met het RNA-polymerase II dat zich op een specifieke gentranscriptiestartplaats (TSS) bevindt [ 35 , 93 , 94 , 95 , 96 ], zoals weergegeven in Figuur 3 .

Deze VDR-complexen moeten echter noodzakelijkerwijs een interactie aangaan met hun respectieve genomische bindingsplaatsen; daarom moeten ze toegang hebben tot het open chromatine, genaamd euchromatine [ 97 ].
1,25(OH)D moduleert dus het epigenoom in zijn doelweefsel op verschillende manieren, waarbij de chromatinestatus betrokken is. In wezen zou het kunnen werken door directe interactie met chromatine-modificerende enzymen, maar ook door het op- of neerwaarts reguleren van de genen die coderen voor chromatine-modificatoren [ 98 ].

1,25(OH)D beïnvloedt bijvoorbeeld histonmarkers voor actief chromatine, zoals H3K27ac (geacetyleerd histon H3 op lysine 27), en voor TSS-gebieden, zoals H3K4me3 (tri-gemethyleerd histon H3 op lysine 4) [99 ] . Bovendien wordt de binding van chromatine-organiserend eiwit aan verschillende genen gemoduleerd door 1,25(OH)D, en is de organisatie van verschillende genomische DNA-lussen afhankelijk van vitamine D. 1,25(OH)D kan dus de driedimensionale structuur van chromatine beïnvloeden [ 100 ].
Al deze gemedieerde mechanismen, in termen van netto-effecten, zijn voltooid om de activiteit van RNA-polymerase II en de mRNA-expressie van 1,25(OH)D-doelgenen te verhogen of te verlagen.

Met name bevinden de versterkers van het VDR-coderende gen zich dichtbij of ver weg, dat wil zeggen proximaal of distaal van de promotor, en veel versterkers bevinden zich ook in clusters die honderden kilobasen verwijderd zijn van hun doelgenen, wat betekent dat het tussenliggende genomische DNA een regellus vormt. Op deze manier wordt de expressie van de vitamine D-doelgenen verhoogd of verlaagd [ 35 ].

Om een gen te downreguleren, is het meest gebruikte mechanisme het blokkeren van een of meer van zijn upregulerende factoren. Dit impliceert dat de meeste van de gedownreguleerde doelwitgenen moeten worden geclassificeerd als indirecte doelwitten, wat betekent dat vitamine D ze niet direct downreguleert, maar eerder de opregulatie van hun expressie tegenwerkt [101 , 102 ] .

Regulering van het immuunsysteem

Vitamine D kan de expressie moduleren van de genen die betrokken zijn bij aangeboren en adaptieve immuunfuncties. In deze strijd werken zowel 25(OH)D als 1,25(OH)D op meerdere manieren, en in verschillende immuuncellen, zoals macrofagen, monocyten en B- en T-type lymfocyten [103 ] .

In macrofagen wordt de expressie van CYP27B1 geïnduceerd via immuunspecifieke inputs, wat leidt tot de lokale productie van hormonaal 1,25(OH)D op de infectieplaatsen, wat op zijn beurt direct de expressie induceert van genen die coderen voor antimicrobiële peptiden.
In dit scenario worden talrijke inflammatoire of pro-inflammatoire cytokines gemoduleerd via vitamine D, met als doel de ontsteking te beperken. 1,25(OH)D verhoogt via autocriene mechanismen inderdaad de expressie van cathelicidine, wat op zijn beurt antivirale en antibacteriële effecten uitoefent. Bovendien werkt 1,25(OH)D paracrien, waardoor aangrenzende macrofagen worden gestimuleerd.

Daarom is 1,25(OH)D in staat de immuuntolerantie in APC-cellen te handhaven en de oppervlakte-expressie van MHC klasse II-moleculen, immunogene cytokinen en co-stimulatiemoleculen nauwkeurig te beheren [104 , 105 ] .
De expressie van IL-10, die wordt gekenmerkt door ontstekingsremmende activiteit, is verhoogd. De IL-6 en IL-17, die pro-inflammatoire en atherogene effecten veroorzaken, worden verminderd [ 106 ]. Bovendien lijkt 1,25(OH)D in staat natuurlijke killercellen te activeren en te moduleren, waardoor hun metabolisme en immunogene activiteit worden verstoord [ 107 ].

Focus op klinische resultaten

Er zou gespeculeerd kunnen worden dat vitamine D antitumorale effecten zou kunnen hebben, zowel direct, door de differentiatie, proliferatie en apoptose van neoplastische cellen te controleren, als indirect, door de immuuncellen te reguleren die tot de micro-omgeving van kwaadaardige tumoren behoren [108 ] .

Gegevens, voornamelijk verkregen uit observationele studies, tonen aan dat de niveaus van de circulerende 25(OH)D-concentratie omgekeerd gecorreleerd zijn met het risico op borst-, prostaat- en colorectale kanker, maar niet met het algehele kankerrisico [109 , 110 , 111 , 112 ]. Epidemiologische onderzoeken zijn nog steeds niet doorslaggevend bij het bepalen van het werkelijke effect van vitamine D op het verminderen van het kankerrisico en het verbeteren van de patiëntresultaten.

Interessant is dat suppletie met vitamine D niet resulteerde in een lagere incidentie van invasieve kanker [ 7 , 113 , 114 ]. Als we naar een ander onderwerp gaan, gezien de rol van vitamine D bij de downregulatie van het adaptieve immuunsysteem, is het denkbaar dat observationele studies een verband zouden vinden tussen vitamine D-tekort en multiple sclerose, inflammatoire darmziekten en diabetes type 1 [ 115 , 116 , 117 ].

Het bewijs uit gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT’s) over het effect van vitamine D-suppletie op de klinische resultaten is niet doorslaggevend. Daarom ontbreekt nog steeds de observatie dat behandeling met vitamine D het risico op deze ziekten zou kunnen verminderen.

Virale infecties en COVID-19

Meer recentelijk is een rol van vitamine D in het verloop van de COVID-19-pandemie gepostuleerd. Helaas zijn in deze context ook de gegevens verkregen uit observationele en interventionele onderzoeken met elkaar in tegenspraak.
Circulerende lage serumvitamine D-spiegels lijken te correleren met het risico en de ernst van een COVID-19-infectie, evenals met een hoge mortaliteit en morbiditeit. De resultaten zijn echter onbetrouwbaar vanwege het bewijs van veel verstorende factoren, ook afhankelijk van de situatie van individuele patiënten [118,119,120,121].

Momenteel zijn de definitieve conclusies over het nut van vitamine D-behandeling in de context van de preventie van de infectie tegenstrijdig. Bovendien ontbreken er nog steeds betrouwbare interventionele gegevens over vitamine D-suppletie bij in het ziekenhuis opgenomen COVID-19-patiënten [122,123,124].

Conclusies

Ondanks dat vitamine D oorspronkelijk ontdekt is vanwege zijn fundamentele rol in calciumhomeostase en botvorming, worden het vitamine D-metabolisme en de signalering tegenwoordig uitgebreid bestudeerd omdat ze ook een cruciale rol spelen buiten het skelet. In deze context kunnen genetische veranderingen die het vitamine D-metabolisme beïnvloeden cruciaal zijn.

Zoals in dit overzicht wordt vermeld, zijn er inderdaad verschillende genen die, als ze worden gewijzigd, kunnen leiden tot dramatische variaties in de 25(OH)D-status, met klinische gevolgen, zoals blijkt uit vitamine D-afhankelijke rachitis. Een belangrijk aspect om in gedachten te houden is de potentiële rol van vitamine D als modulator op het gebied van carcinogenese, de ontstekingsreactie en auto-immuunziekten. Een directe link tussen een mogelijke doeltherapie via vitamine D-suppletie is echter nog steeds niet beschikbaar.

Met name in de toekomst zou nieuw onderzoek naar de rol van genpolymorfisme en epigenetische modificaties in de vitamine D-status nieuwe methoden kunnen openen voor de klinische toepassing van een gepersonaliseerde aanpak.

Genetische veranderingen zouden artsen in staat kunnen stellen patiënten te identificeren die laag, gemiddeld of hoog reageren op vitamine D en bijgevolg degenen die vitamine D-suppletie het meest nodig hebben.

GENETISCHE INFORMATIE
In deze genetische test zijn 11 van de genetische varianten met impact geïdentificeerd van de totaal 16 geëvalueerde varianten.

AMDHD1 – rs10745742
CYP24A1 – rs17216707
CYP24A1 – rs6013897
CYP24A1 – rs6127099
CYP2R1 – rs10741657
CYP2R1 – rs12794714
CYP2R1 – rs7116978
DHCR7 – rs12785878
GC – rs1155563
GC – rs2282679
GC CM 931251- rs7041
SEC23A – rs8018720
VDR – rs1544410
VDR – rs731236
VDR – rs7975232
VDR CM972826-rs2228570

De identificatie van elke genetische variant is geïndexeerd volgens een referentievolgorde uit de database van Ensembl.
BEWIJS VAN GENETISCHE INVLOED Deze bijlage bevat een gedetailleerde interpretatie van de genetische studie. Al het bewijs wordt ondersteund door wetenschappelijke artikelen die zijn geïndexeerd in PubMed.

AMDHD1, – / rs10745742 (Metabolisme Aminozuur)
Het enzym dat wordt gecodeerd door het AMDHD1 gen is betrokken bij het aminozuurmetabolisme, voornamelijk in de baan waardoor L-histidine wordt omgezet in L-glutamaat. Ondanks de afwezigheid van een bekend direct verband tussen AMDHD1 en de vitamine D canonieke metabolische baan, is er een direct verband van het rs10745742 polymorfisme van dit gen met variabiliteit in plasmaniveaus 25-hydroxyvitamine D [25, 26]. Het C-allel wordt in het bijzonder in verband gebracht met een lager serumniveau.

CYP24A1, – / rs17216707 (Vitamine D afname)
Het CYP24A1 gen codeert voor het 24-hydroxylase enzym, wat de toevoeging activeert van een hydroxylgroep aan de 24-koolstof van calcidiol (25-hydroxyvitamine D) en calcitriol (1,25-dihydroxyvitamine D) om de afscheiding ervan te verzorgen en om de hoeveelheid actieve vitamine D in het lichaam te reguleren. Het rs17216707 polymorfisme houdt nauw verband met variabiliteit in het serumniveau 25-hydroxyvitamine D, waarbij het C-allel in verband wordt gebracht met een lager niveau [12,25,26].

CYP24A1, – / rs6127099
Het CYP24A1 gen codeert voor het 24-hydroxylase enzym, wat de toevoeging activeert van een hydroxylgroep aan de 24-koolstof van calcidiol (25-hydroxyvitamine D) en calcitriol (1,25-dihydroxyvitamine D) om de afscheiding ervan te verzorgen en om de hoeveelheid actieve vitamine D in het lichaam te reguleren. Dit polymorfisme bevindt zich in een intergeenregio nabij het CYP24A1-gen, waardoor het mogelijk de uitdrukking van dit gen kan beïnvloeden en dientengevolge de inactivatie en uitscheiding van vitamine D. Van het T-allel van dit polymorfisme is aangetoond dat het bijdraagt aan een lager serumniveau vitamine D [25,27].

CYP2R1, – / rs10741657 (vitamine D synthese)
Het CYP2R1-gen codeert voor het 25-hydroxylase-enzym, wat de toevoeging van een hydroxylgroep aan de 25-koolstof cholecalciferol (vitamine D3) activeert, waardoor het wordt omgezet in calcidiol (25-hydroxyvitamine D). Het rs10741657 polymorfisme houdt nauw verband met variabiliteit in het serumniveau 25-hydroxyvitamine D, waarbij het G-allel in verband wordt gebracht met een lager niveau [12, 25, 26]. In het geval van heterozygositeit, gezien er ook een A-alleen is, wordt een betere respons verwacht op vitamine D supplementen in vergelijking met het GG-genotype [28, 29]. De supplementen die worden gebruikt in deze interventie-onderzoeken zijn variabel: 20.000 IU/week gedurende 12 maanden [29] of 40.000 IU/week gedurende 6 maanden [28].

CYP2R1, – / rs12794714
Het CYP2R1-gen codeert voor het 25-hydroxylase-enzym, wat de toevoeging van een hydroxylgroep aan de 25-koolstof cholecalciferol (vitamine D3) activeert, waardoor het wordt omgezet in calcidiol (25-hydroxyvitamine D). Het rs12794714 polymorfisme is een synonieme variant, wat betekent dat het niet is gelokaliseerd in de coderingsregio van het gen en dat het derhalve niet leidt tot een wijziging van de volgorde van het gecodeerde eiwit. Desalniettemin kan het een directe impact hebben, bijvoorbeeld door de stabiliteit te wijzigen van het bijbehorende RNA-transcript. Aangetoond is dat de A-allel kan bijdragen aan lagere serum vitamine D niveaus [26,27,30].

CYP2R1, – / rs7116978
Het CYP2R1-gen codeert voor het 25-hydroxylase-enzym, wat de toevoeging van een hydroxylgroep aan de 25-koolstof cholecalciferol (vitamine D3) activeert, waardoor het wordt omgezet in calcidiol (25-hydroxyvitamine D). Dit polymorfisme bevindt zich in een intron van het PDE3B-gen, dichtbij CYP2R1. Daardoor kan het de uitdrukking van CYP2R1 beïnvloeden en dientengevolge de activatie van vitamine D. Onderzoek heeft inderdaad een verband tussen dit polymorfisme en serumniveaus vitamine D aangetoond, waarbij de C-allel bijdraagt aan een lager circulerend niveau van deze vitamine [27, 31].

DHCR7, – / rs12785878 (vit D synthese)
Het DHCR7-enzym is betrokken bij de productie van cholesterol uit 7-dehydrocholesterol, een voorloper van vitamine D. Een verhoogde DHCR7- activiteit verlaagt de 7-dehydrocholesterol die beschikbaar is voor de productie van vitamine D via blootstelling aan de zon. Het G-allel behoort bij een verhoogde activiteit van het DHCR7-enzym, waardoor dragers van dit allel een lager plasmaniveau vitamine D hebben [12,25,26]. Derhalve profiteren zij in het bijzonder van een verhoogde (verantwoordelijke) blootstelling aan de zon en van de inname van goede voedingsbronnen van vitamine D.

GC, – / rs1155563 (vitamine D vervoer)
DBP, het eiwit gecodeerd door het GC-gen, is onderdeel van het vervoer en de opslag van vitamine D. Door de werking ervan wordt vitamine D vervoerd naar de verschillende organen in de bloedbaan. Het speelt tevens een rol in immuniteit gezien het een chemotactische factor is voor neutrofielen en onderdeel is van de activatie van macrofagen [32, 33]. Het C-allel van dit intronische polymorfisme wordt in verband gebracht met een lager serumniveau vitamine D [27,34,35,36].

GC, – / rs2282679
DBP, het eiwit gecodeerd door het GC-gen, is onderdeel van het vervoer en de opslag van vitamine D. Door de werking ervan wordt vitamine D vervoerd naar de verschillende organen in de bloedbaan. Het speelt tevens een rol in immuniteit gezien het een chemotactische factor is voor neutrofielen en onderdeel is van de activatie van macrofagen [32, 33]. Verscheidene onderzoeken geven aan dat de dragers van het T-allel een hogere concentratie circulerende vitamine D bevatten [12, 25, 26, 31, 37]. Bovendien wijzen de dragers van dit allel tijdens placebogecontroleerde klinische onderzoeken een betere respons op vitamine D supplementen uit [28, 29, 38].

De supplementen die worden gebruikt in deze onderzoeken zijn variabel: 20.000 IU/week gedurende 12 maanden [29], 40.000 IU/week gedurende 6 maanden [28] of 200.000 IU per stuk gedurende de eerste 2 maanden, gevolgd door 100.000 IU/maand gedurende 16 maanden [38]. Dit is geen coderingspolymorfisme, maar het wordt bijna tegelijkertijd geërfd met de rs4588-variant, behalve in de Afrikaanse populatie, wat een verandering van de structuur van het gecodeerde eiwit (p.Thr436Lys) kan veroorzaken en verantwoordelijk kan zijn voor het geobserveerde effect.

SEC23A, – / rs8018720
Het eiwit dat is gecodeerd door het SEC23A-gen wordt betrokken bij het vesiculaire vervoer van eiwitten en lipiden tussen het endoplasmische reticulum en het Golgi complex, waarbij eiwitten wijzigingen ondergaan na omzetting en exocytose wordt gestart. Ondanks de afwezigheid van een bekend direct verband tussen SEC23A en de vitamine D canonieke metabolische baan, is er een direct verband van het rs8018720 polymorfisme met variabiliteit in plasmaniveaus 25-hydroxyvitamine D [25, 26]. Het C-allel wordt in het bijzonder in verband gebracht met een lager serumniveau.

VDR, – / rs1544410
Het VDR-gen speelt een belangrijke rol bij de signaleringsbaan van vitamine D, wat de celreceptor codeert voor deze vitamine. De rs1544410 (BsmI) variant, die zich bevindt in een intronische regio, verandert de aminozuurketen van het gecodeerde eiwit niet, maar is betrokken bij de stabiliteit van haar mRNA [39]. Fenotypisch gezien draagt dit polymorfisme bij aan de variatie in botmineraaldichtheid en aan het niveau circulerende osteocalcine [40, 41]. Meta-analyseonderzoek suggereert dat het T-allel bijdraagt aan een groter verlies van botmineraaldichtheid, voornamelijk in de ruggengraat [42], en dat het tevens in verband wordt gebracht met een verhoogd risico voor osteoartritis in deze structuur [43].
Aan de andere kan is het zo dat, hoewel een directe relatie tussen dit polymorfisme en de werking van vitamine D nog niet bekend is, het wilde type allel C verband lijkt te houden met een stijging van de botmineraalinhoud en -dichtheid onder volwassen vrouwen na een langere aanvulling van vitamine D (200 UI/dag gedurende 12 maanden) [20].

VDR, CM972826 / rs2228570
Het VDR-gen speelt een belangrijke rol bij de signaleringsbaan van vitamine D, wat de celreceptor codeert voor deze vitamine. De rs2228570 (FokI) variant veroorzaakt een verandering in de startcodon van dit gen, leidend tot een kortere vorm, van drie aminozuren, van het respectievelijke eiwit [39]. Het A-allel van deze variant komt overeen met de langere versie van de vitamine D receptor, leidend tot een lager niveau van dit eiwit en een minder actief immuunsysteem [17]. Deze allel houdt inderdaad verband met een verhoogd risico voor virale infecties van de luchtwegen [44, 45].

Marijke de Waal Malefijt

Mijn Vitamine D Genen

Waarom een Vitamine-D genen test?
Elk lichaam verwerkt vitamine D anders, wat een aanzienlijke impact heeft op je gezondheid. Deze test geeft inzicht in je genetische aanleg voor vitamine D-metabolisme en receptorfunctie, waardoor je kan bepalen of je aanleg hebt voor vitamine D-tekort. Dit helpt om te voorkomen dat je onnodig supplementen slikt en zorgt ervoor dat je gepaste maatregelen neemt op basis van je persoonlijke behoeften.

Deze Vitamine D genentest biedt inzicht in hoe jouw genen de verwerking van vitamine D beïnvloeden. De test bestaat uit een speekselafnamekit, waarmee je vanuit huis je sample kan afnemen en (gratis) met de retourenvelop naar ons kan sturen. De sample wordt anoniem naar het lab gestuurd en verwerkt.

Mijn Vitamine D Genen test hier te bestellen.

Mijn Bloedwaarden Testen hieronder te bestellen:

PTH (parathormoon)test
Vitamine D3 25 OH en vitamine D 1.25 actief testen

Meer lezen?

Invloed darmmicrobioom op osteoporose deel 1
Suppletie en nutriënten bij osteoporose deel 2
Voedingsgenen zelftesten