Galsamenstelling: verschil tussen ziekte en gezondheid

Gal is toch gal zou je zeggen? Maar niets is minder waar. Er bestaan maar liefst twaalf verschillende galzuurtypen. Deze lijken echter niet allemaal even bevorderlijk voor onze gezondheid. Sommige worden in verband gebracht met bepaalde leverziekten maar ook met neurologische aandoeningen zoals bijvoorbeeld Alzheimer en Parkinson.

Zoveel meer dan vet verteren

Dat galzuren de vetvertering en vetresorptie ondersteunen, zorgdragen voor de opname van vet oplosbare vitaminen A, D, E en K en het eindproduct van de cholesterolstofwisseling zijn is algemeen bekend. Ze zijn echter ook van grote betekenis in de regulering van genen die bij tal van stofwisselingsprocessen betrokken zijn.

Ook reguleren galzuren bepaalde receptoren en oefenen daarmee invloed uit op de:

• suikerstofwisseling,
• vetstofwisseling,
• energiestofwisseling,
• toxines,
• lichaamsvreemde stoffen.

Gal ‘recycling’

Als onderdeel van de darm-leverkringloop (ook wel de enterohepatische kringloop genoemd) wordt gal als het ware door ons lichaam ‘gerecycled’. Het in de lever gemaakte gal wordt afgegeven aan de galblaas en daar in geconcentreerde vorm opgeslagen. Gal wordt afgegeven aan de twaalfvingerige darm als de galblaas hiervoor een seintje krijgt. In het laatste deel van de dunne darm wordt 95% van de gal opnieuw geabsorbeerd en teruggevoerd naar de lever waar de kringloop opnieuw begint.

Als we deze vereenvoudigde weergave wat gedetailleerder bekijken zien we hoe binnen de kringloop de samenstelling van galzuren verandert. De lever zet cholesterol om in primaire galzuren.
Met behulp van leverenzym 7α-hydroxylase wordt dit voor 90-95 % omgezet in cholinezuur (CA). De overige 5-10 % wordt door leverenzym 27α-hydroxylase omgezet in chenodeoxycholzuur (CDCA).

Deze twee primaire galzuren worden met aminozuren taurine en glycine gebonden tot primaire galzouten en opgeslagen in de galblaas totdat ze door voedselinname worden vrijgegeven. 95% van de galzouten wordt in het laatste deel van de dunne darm geabsorbeerd en door leverenzymen opnieuw door glycine en taurine gebonden tot secundaire galzouten.

De overige 5 % aan primaire galzouten komt in de dikke darm terecht waar ze onder invloed van het door darmbacteriën geproduceerde enzym galzouthydrolase (BSH) worden ontbonden. Vervolgens worden ze door het bacteriële enzym 7α-dehydroxylase omgezet in secundaire galzouten (DCA, lithocholzuur (LCA) en tertiaire galzouten (UDCA).

Galzuren met verschillende eigenschappen

De verschillende galzuren die gedurende dit metabolisme ontstaan onderscheiden zich van elkaar in opbouw. Deze verschillen in opbouw zorgen voor verschillende eigenschappen. Het gaat dan bijvoorbeeld over beschermende en toxische eigenschappen, de mate waarin ze water afstoten of de bindingsaffiniteit die ze met receptoren hebben waarvan ze de signalering aansturen.

Een groot gedeelte van het galzuurmetabolisme vindt dus in de darm plaats. Het is daarom niet onlogisch dat de samenstelling van galzuren voor een groot deel door de in de darm aanwezige bacteriën wordt bepaald. Een verandering in het darmmicrobioom kan er daardoor voor zorgen dat de aanmaak van toxische galzuren wordt bevorderd en ze als signaalstof verschillende stofwisselingsroutes verstoren. Darmbacteriën die het galzuurhydrolase BSH produceren zijn onder andere van het geslacht Bacteroides, Lactobacillus en Bifidobaceterium. Darmbacteriën die met het enzym 7α-dehydroxylase secundaire en tertiaire galzouten produceren zijn onder andere de Clostridium en Eubacterium.

Typen galzuren in hersenen aangetroffen

Ook in de hersenen zijn verschillende typen galzuren aangetroffen. Door een disbalans tussen toxische en beschermende galzuren en dysbiose in de darm kunnen daardoor niet alleen stofwisselingsaandoeningen als Diabetes type 2, overgewicht en dyslipidemie ontstaan, maar ook neurologische aandoeningen zoals Alzheimer en Parkinson.

De bacterie-families Lactobacillus en Bifidobacterium en L Helveticus produceren kleine hoeveelheden van de signaalstof GABA, die in de hersenen angst en depressie tegengaan.

Tijdens het galzuurmetabolisme ontstaan de volgende 12 galzuren:

Galzuur                             Afkorting         Galzuurtype
Cholzuur                            CA                    Primair
Taurocholzuur                    TCA                   Primair geconjugeerd
Glycocholzuur                    GCA                  Primair geconjugeerd
Desoxycholzuur                 DCA                  Secundair
Taurodeoxycholzuur           TDCA                Secundair geconjugeerd
Glycodeoxygalzuur            GDCA                Secundair geconjugeerd
Chenodeoxycholzuur         CDCA                Primair
Glycochenodeoxycholzuur GCDCA              Primair geconjugeerd
Taurochenodeoxycholzuur TCDCA               Primair geconjugeerd
Ursodeoxycholzuur           UDCA                Tertiair
Glyco-ursodeoxycholzuur GUDCA              Secundair geconjugeerd
Lithocholzuur                   LCA                    Secundair

Alles draait om balans

Er zijn verschillende receptoren die een rol spelen om de balans tussen beschermende en toxische galzuren te reguleren. De Farsenoid X receptor (FXR) is verantwoordelijk voor het reguleren van verschillende stappen in het samenstellen van primaire galzuren cholzuur (CA) en chenodeoxycholzuur (CDCA). Deze receptor reguleert niet alleen het metabolisme van cholesterol, glucose en lipiden maar zorgt ook voor bescherming van de dunne darm tegen overgroei van bacteriën vanuit de dikke darm en reguleert antimicrobiële routes.

De FXR receptor wordt geactiveerd door galzuren waarbij chenodeoxycholzuur (CDCA) de krachtigste is, gevolgd door desoxycholzuur (DCA), lithocholzuur (LCA) en cholzuur (CA). Van de tauro-galzuren (TDCA) is bekend dat ze werking van FXR juist remmen. Verlies van FXR-activiteit bij muizen is in verband gebracht met metabole verstoringen. Ook wordt mutatie in FXR in verband gebracht met galstuwing, waaronder Progressieve Familiaire Intrahepatische Cholestase (PFIC). Dit is erfelijke aandoening waarbij galvloeistof periodiek onvoldoende wordt afgevoerd en daardoor ophoopt in de lever of in het bloed wat littekenweefsel kan veroorzaken.

Daarnaast zijn er nog de g-eiwit gekoppelde receptoren zoals TGR5 (Takeda G-eiwit gekoppelde receptor 5) en SIPR2 (sfingosine 1 fosfaatreceptor 2) die worden geactiveerd door galzuren. De expressie van beide receptoren is een balanceren tussen homeostase en schade.

• Geconjugeerde galzuren activeren de SIPR2 receptor en kunnen pro-inflammatoire processen op gang brengen die leverschade kunnen geven.
• TGR5 wordt daarentegen geactiveerd door alle galzuren en zorgt voor ontstekingsremming en anti-cholestatische en anti-fibrotische effecten.

Galzuren en bloed gal barrière (BBIB)

Tight junctions zijn smalle kanaaltjes die zich in de epitheliale barrières van ons lichaam bevinden. Ze kunnen open en dicht en bepalen welke stoffen wel en niet doorgelaten worden. Toxische galzuren kunnen deze tight junctions beschadigen waardoor een verhoogde doorlaatbaarheid ontstaat. Dit kan niet alleen in de darm gebeuren, waardoor een prikkelbare darm ontstaat, maar ook in de lever.

De bloed gal barrière beschermt de lever tegen galtoxiciteit. In een aantal studies is onderzocht hoe galzuurcomponenten de bloed gal barrière kunnen beïnvloeden. Hierin werd aangetoond dat galzuren cholzuur (CA), desoxycholzuur (DCA) en chenodeoxycholzuur (CDCA) de darmpermeabiliteit kunnen verhogen en een verhoogd gehalte aan galzure zouten een verhoogde doorlaatbaarheid van de bloed gal barrière (BBIB) veroorzaakt.

Uit een langdurige behandeling met chenodeoxycholzuur (CDCA) en lithocholzuur (LCA) kwamen verschillende resultaten. Chenodeoxycholzuur (CDCA) had een groot effect op de tight junctions en barrièrefunctie, terwijl behandeling met lithocholzuur (LCA) geen noemenswaardige verandering teweeg bracht.

Ook zijn er verschillende onderzoeken die de FXR receptor in verband hebben gebracht met de epitheliale barrièrefuncties. Obeticholzuur is bijvoorbeeld een FXR activator die voorkomt dat bacteriën vanuit de darm in de lever terechtkomen waardoor galstuwing wordt tegen gegaan. Toekomstige studies gericht op het vinden van een directe interactie van FXR met Tight junction moleculen in de lever zijn nodig om de rol ervan bij de vorming van leverbarrières te analyseren.

Galzuren bij Alzheimer en Parkinson

In een studie met 1464 proefpersonen met verschillende vormen van Alzheimer werden 15 primaire en secundaire galzuren en hun geconjugeerde vormen gemeten in serum. Er werden significant lagere concentraties gevonden van het primaire galzuur cholzuur (CA) en verhoogde niveaus van het bacterieel geproduceerde secundaire galzuur desoxycholzuur (DCA) en de geconjugeerde vormen glycochenodeoxycholzuur (GCDCA) en chenodeoxycholzuur (CDCA).

In een ander onderzoek werd door toediening van galzuren chenodeoxycholzuur (CDCA) en ursodeoxycholzuur (UDCA) een positieve verbetering gezien in achteruitgang door de neuroprotectieve effecten die deze galzuren hebben op de hersencellen.

In een studie met 34 patiënten met milde cognitieve Parkinson stoornissen werden verlaagde niveaus gevonden van cholzuur (CA), chenodeoxycholzuur (CDCA) en ursodeoxycholzuur (UDCA) in vergelijking tot 33 patiënten met normale cognitieve functies.

In een recent onderzoek werden de neuroprotectieve secundaire galzuren ursodeoxycholzuur (UDCA) en tauroursodeoxycholzuur (TUDCA) toegepast in experimentele therapiestudies. Bij Parkinson wordt een verminderde mitochondriale activiteit gezien.

Muizen werden geïnjecteerd met mitochondriale remmer 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) en vervolgens met tauroursodeoxycholzuur (TUDCA). Conclusie was dat tremoren, motorische bewegingen en het vermogen om bewegingen te initiëren verbeterden in vergelijking met de groep muizen die alleen met MPTP geïnjecteerd was. Toediening van galzuur ursodeoxycholzuur (UDCA) leidde tot aanzienlijk verlaging van dopamineniveaus in de hersenen en zorgde voor verlaging van ontstekingsfactoren TNF-α– en IL-1β.

Galzuren bij leverziekten

Bij levercirrose is de structuur van de lever aangetast door de aanwezigheid van littekenweefsel. Bij patiënten met cirrose werd vastgesteld dat er sprake was van een dysbiose in de darm die gedeeltelijk kon worden toegeschreven aan een verminderde concentratie aan galzuren. Het niveau van primaire galzuren in de dikke darm neemt af wanneer er een afname is van het aantal galzuur 7α-dehydroxylerende bacteriën.

Verlaagde galzuurniveaus in de dunne darm kunnen zorgen voor een overgroei aan pathogene en pro-inflammatoire bacteriën die ontstekingen veroorzaken, ook aan de lever. Leverontsteking kan de synthese van galzuur nog verder remmen. Ook werd aangetoond dat galzuur lithocholzuur (LCA) de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen remt en daardoor ook leverontsteking. In klinische onderzoeken was het lithocholzuur (LCA) gehalte van mensen met gevorderde levercirrose significant lager dan bij mensen met een vroege cirrose.

Niet alcoholische leververvetting (NAFLD) kenmerkt zich door vetafzetting in de levercellen en andere weefsels. In klinische studies werd bij NAFLD een verstoring van de galzuurbalans en daarmee gepaard gaande signaleringsroutes gevonden. De serumconcentratie aan totale galzuren bleek drie keer hoger dan bij gezonde mensen. In twee onderzoeken bleek obeticholzuur (OCA), een FXR-agonist, insulineresistentie te verbeteren bij patiënten met NAFLD en leverfibrose-markers te verlagen.

Commentaar Natuur Diëtisten Nederland

Er moet nog veel onderzoek gedaan worden naar het effect van galzuren op ziekte. Er zijn echter al veel studies gedaan die verbeteringen laten zien van ziektetoestanden na behandeling met galzuren.
Ook de behandeling met BSH enzymen lijkt veelbelovend. BSH’s (bile salt hydrolase) zijn galzouthydrolasen die door darmbacteriën worden geproduceerd. Hierdoor kunnen ze een hulpmiddel in het manipuleren van het darmmicrobioom.

De BSH enzymen zijn verantwoordelijk voor een cruciale ontbindingsreactie en hun activiteit fungeert als poortwachter voor daaropvolgende galzuurtransformaties. Lactobacullus Reuteri is bijvoorbeeld een bacterie die dit BSH enzym aanmaakt. Inname ervan zorgt ervoor dat uitscheiding van cholesterol via de ontlasting wordt bevorderd doordat het de chemische verbindingen van geconjugeerde galzuren afbreekt.

Een groot gedeelte van het galzuurmetabolisme vindt in de darm plaats. Darmbacteriën kunnen er positieve en negatieve invloed uitoefenen op de galzuursamenstelling. Om meer inzicht te krijgen in welke bacteriën de galzuurhomeostase negatief beïnvloeden kan een ontlastingsonderzoek helpen. Zo weten we van de bacteriën Clostridium en Eubacterium ongewenste galzuren produceren wanneer zij de overhand hebben.

Ook kan er sprake zijn van een erfelijke aandoening in de lever. Er kan bijvoorbeeld sprake zijn van een (aangeboren) tekort aan bepaalde cypenzymen waaronder het UDP-glucuronosyltransferase enzym. Hierdoor ontstaat een verhoogd bilirubine gehalte in het bloed (serum). Dit verhoogde bilirubine gehalte komt, doordat het niet door een specifieke ontgiftingsactie (glucoronidatie) in de lever kan worden omgezet in galzouten.

Dit kan zorgen voor een verminderde ontgifting waardoor afvalstoffen niet goed afgevoerd worden. Deze hopen zich op in de lever waardoor schade kan ontstaan. Met behulp van een Lever-DNA-paspoort kunnen eventuele leverafwijkingen worden vastgesteld.

Het meeste hedendaagse onderzoek naar galzuren is echter gebaseerd op genetisch gemodificeerde muizenmodellen, terwijl het immuunsysteem, het galzuurmetabolisme en het darmmicrobioom van muizen enorm verschillen van dat van mensen. Recente klinische onderzoeken met FXR-agonisten hebben veelbelovende resultaten opgeleverd.

Preklinische gegevens suggereren dat het metabolisme van galzuren in het darmmicrobioom ook een potentieel therapeutisch doelwit is. Veranderingen in het darmmicrobioom om de samenstelling van galzuren te reguleren, kunnen de gezondheid van de lever verbeteren door het gebruik van kruidenextracten, probiotica, prebiotica, dieet en transplantatie van fecale bacteriën.

Voeding en darmmicrobioom-galzuur-as

Diverse onderzoeken hebben aangetoond dat een aantal factoren een rol spelen bij het vormgeven van een normale darmmicrobioom, waaronder de wijze van bevalling bij de geboorte (keizersnede of vaginaal), dieet tijdens de kindertijd (moedermelk of flesvoeding) en op volwassen leeftijd (op basis van vlees of veganistisch/vegetarisch). ), plus het gebruik of de aanwezigheid van antibioticumachtige moleculen die afkomstig zijn uit de omgeving of de darmcommensale gemeenschap.

Meer onderzoek is nodig om de complexe interacties tussen galzuren en darmmicrobioom in de darm-galzuur-as goed te kunnen begrijpen.
Het ontrafelen van de effecten van verschillende galzuurprofielen in gastheerweefsels zal een belangrijke weg zijn voor biomedisch onderzoek. Benaderingen om de darmmicrobioom-galzuur-as te moduleren door middel van voeding en natuurlijke antimicrobiële middelen lijken waarschijnlijk het risico te verminderen en/of bepaalde ziekten van het maagdarmkanaal en misschien daarbuiten te behandelen.

Petrie Koenen, orthomoleculair therapeut

NIFGO leverpaspoort

Sinds 1 november wordt standaard de bijlage Nutrigenomics in de rapportage van het DNA paspoort opgenomen.

NIFGO DNA paspoort voor medicatie kun je hier bestellen.

Zelftesten

Lees meer hier over zelftesten die u kunt bestellen via Natuur Diëtisten Nederland.

Het betreft de volgende zelftesten:

Diverse darmmicrobioomtesten (ontlasting),
Hormoontesten (speeksel),
Diverse urinetesten  waaronder vitamine B 12 urinetest, candida, oestrogeenmetabolieten, glyfosaat, jodium, organische zuren dysbiose (dunne darm), serotonine, SOA test, zuur-base, zware metalen, tryptofaan-stofwisselingsstoornis (depressietest).
Bloedtesten waaronder: Allergo (IgG 1-4 voedselintolerantietesten), lyme, corona, Q10, cholesterol, vitamine D, ijzer, selenium en zink.
Schildkliertesten,
Zware metalen drinkwatertest,
Aanhoudende stress en uitputtingstest (Burnout).
DNA levercyp-enzymentest (Gamedi leverpaspoort).