Darmmicrobioomdisbalans en ijzertekort geeft leververvetting

Veranderingen in het ijzergehalte of het darmmicrobioom zijn nauw gecorreleerd met de ontwikkeling van metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD).

Studies hebben aangetoond dat commensale darmmicroben helpen de leverhomeostase te behouden, maar ook factoren kunnen produceren die bijdragen aan leverschade onder pathologische omstandigheden. De ijzerstapelingsstoornis hemochromatose is sterk gecorreleerd met leverziekten, waaronder metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD), cirrose, leverkanker, evenals de ontwikkeling van het metabool syndroom, waaronder type II diabetes mellitus (T2DM)

IJzertekort wereldwijd een probleem

In de context van ijzertekort zien we ook veranderingen in de stofwisseling en de darmmicrobiota, maar dit onderzoeksgebied is nog te weinig onderzocht. Het is van cruciaal belang om te onderzoeken hoe zowel de samenstelling van het ijzer in de voeding is als hoe de samenstelling van de microbiota de metabolische gezondheid en ziekten van de lever en het lichaam beïnvloeden.

IJzergebrek is van oudsher wereldwijd het grootste voedingsprobleem, waarbij ongeveer één tot twee miljard getroffen personen als gevolg hiervan bloedarmoede vertonen. Mensen met ijzertekort hebben veranderingen in hun darmmicrobiota vergeleken met mensen met voldoende ijzer uit de voeding.

Darmmicrobioom en ijzerhomeostase

De darmmicrobiota draagt bij aan de ijzerhomeostase van het organisme en het levermetabolisme. Het beperken van ijzer in de voeding beïnvloedt de samenstelling van de darmmicrobiota, de ijzerabsorptie in de darmen en weefselspecifieke ijzerdepots.

Zowel de hoeveelheid ijzer in het dieet als het vermogen van de gastheer om ijzer te absorberen, beïnvloeden rechtstreeks de samenstelling van de microbiota.

Onderzoekers leveren bewijs dat een laag ijzergehalte in de voeding een dramatische invloed heeft op het leverlipidoom, wat leidt tot de accumulatie van toxische lipiden [1]. Concluderend identificeerde deze studie unieke componenten die betrokken zijn bij de multifactoriële ontwikkeling van metabole dysfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH) en metabool syndroom.

IJzertekort en leververvetting

Onderzoeksgegevens benadrukken hoe het meest voorkomende voedingstekort ter wereld, ijzertekort, een oorzaak kan zijn van MASLD [1]. Onderzoeken laten zien dat veranderingen in het darmmicrobioom kunnen beschermen tegen de ontwikkeling van MASLD veroorzaakt door een laag ijzergehalte in de voeding. Bovendien wordt de rol van beperkt ijzer in het metabolisme van leverlipiden verdiept door bevindingen dat de mitochondriale ijzerimporteur Mfrn2 (mitoferrine-2) een cruciale rol speelt in het metabolisme van lipiden.

Deze resultaten leiden tot de conclusie dat Mfrn2 noodzakelijk is om het vetmetabolisme onder controle te houden, zelfs als Mfrn1 (mitoferrine-1) aanwezig is. Verlies van mitochondriaal ijzerimporteur Mitoferrin2 resulteert in verhoogde metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD) die wordt verergerd door een ijzerarm dieet. Mitochondriale ijzerimport wordt voornamelijk gemedieerd door Mitoferrines (Mfrns). Expressieanalyses van Mfrns toonden aan dat Mfrn1- transcripten niet werden beïnvloed door de aan- of afwezigheid van de darmmicrobiota of het ijzerarme dieet. Daarentegen was de expressie van Mfrn2 dramatisch verminderd bij een ijzerarm dieet. Mitoferrine (Mfrn), bestaande uit Mfrn1 en Mfrn2 (mitochondriale ijzertransporteurs) door het dragen bij aan de mitochondriale ijzerafgifte in verschillende cellen.

Niet-alcoholische-leververvetting

Leververvetting vormt een spectrum van leverziekten die beginnen met eenvoudige steatosis en zich kunnen ontwikkelen tot gevorderde stadia van steatohepatitis, cirrose en hepatocellulair carcinoom (HCC).

De twee belangrijkste etiologieën zijn alcoholgerelateerde leververvetting (ALD) en niet-alcoholische leververvetting (NAFLD). NAFLD is een mondiale gezondheidsepidemie die sterk verband houdt met moderne voedingsgewoonten en levensstijl.

Het is de tweede meest voorkomende oorzaak van chronische leverziekte in de VS, na een chronische hepatitis C-virus (HCV)-infectie. Alleen al in de VS lijden ongeveer 100 miljoen mensen aan deze aandoening. Overmatige inname van calorieën, verzadigd vet en geraffineerde koolhydraten, en een sedentaire levensstijl hebben ook in ontwikkelingslanden geleid tot een explosie van deze gezondheidsepidemie.

Opkomst mitochondriale disfunctie en leververvetting

Alcoholgerelateerde leververvetting (ALD) is de derde meest voorkomende oorzaak van chronische leverziekte in de VS. Hoewel de overheersende trigger voor het ontstaan van steatose verschillend is bij deze twee aandoeningen, delen ze gemeenschappelijke thema’s in de progressie van steatose naar de vergevorderde stadia.

Oxidatieve stress (OS) wordt onder deze omstandigheden beschouwd als een zeer belangrijke bijdrager aan hepatocytbeschadiging. Mitochondriale disfunctie draagt bij aan dit besturingssysteem. De rol van mitochondriale disfunctie bij de pathogenese van leververvetting is in opkomst, maar nog lang niet volledig begrepen. Een beter begrip is essentieel voor effectievere preventieve en therapeutische interventies.

Marijke de Waal Malefijt

Lactoferrine geeft ijzerhomeostase en kan leververvetting voorkomen

IJzerbindende capaciteit van lactoferrine behoort tot de familie van transferrines. Transferrines is een groep van transporteiwitten die ijzer vervoeren in het bloed. Lactoferrine helpt op die manier het ijzergehalte in het lichaam in evenwicht (homeostase) te houden. IJzer is nodig om cellulaire processen goed te laten verlopen, maar een teveel aan ijzer is onwenselijk. Overtollig ijzer kan namelijk verbindingen aangaan met onder andere zuurstof, waarbij reactieve zuurstofverbindingen kunnen ontstaan die schadelijk zijn. Lactoferrine beschermt ook cellen tegen oxidatieve schade door zuurstofradicalen.

Lactoferrine heeft ook positieve invloed op de metabole gezondheid. Lactoferrine moduleert het lipidenmetabolisme. Lage lactoferrinewaarde in het bloed zijn geassocieerd met insulineresistentie en diabetes type 2. Behandeling met lactoferrine (250 mg/dag) gedurende 3 maanden resulteerde in een significante verbetering in de HbA1c-waarden (geglyceerd hemoglobine dat een gemiddelde van de bloedsuikerspiegel in de voorafgaande twee maanden weerspiegelt) en het lipidenprofiel.

Daarnaast waren de ontstekingsbevorderende cytokinen IL-1β, IL-6, IL-18 en TNF-α significant gedaald en was de oxidatieve schade afgenomen. Lactoferrine verhoogt ook de activiteit van eiwitten van het aangeboren immuunsysteem zoals lysozym en secretoir immunoglobuline A (sIgA).

Lactoferrine moduleert het darmmicrobioom

Bij overgroei van pathogene bacteriën of afname van de gunstige varianten ontstaan er problemen. Lactoferrine stimuleert selectief de groei van gunstige bacteriën en fungeert als een selectieve remmer van pathogene bacteriën. Dit duale effect van lactoferrine op bacteriën is mogelijk te verklaren door verschil in gevoeligheid voor ijzergebrek. Lactoferrine stimuleert daarnaast de groei en differentiatie van darmepitheelcellen. Dit geeft een betere opname van nutriënten, waaronder ijzer.

Het ijzerbindend vermogen van lactoferrine zet daarnaast een rem op de vorming van biofilms. Biofilms ontstaan wanneer pathogene bacteriën (bijvoorbeeld Staphylococcus aureus of Pseudomonas aeruginosa) clusters vormen en zichzelf beschermen met een eigen geproduceerde slijmlaag. Dat maakt dat ze vaak moeilijk te bestrijden zijn door het immuunsysteem of antibiotica en de oorzaak zijn van steeds terugkerende infecties en chronische ziektebeelden.

Lactoferrine gaat leververvetting tegen

Daarnaast kan lactoferrine direct een interactie aangaan met de bacterie, en deze doden. Dit wordt een bactericide werking genoemd. Celmembranen van bacteriën of andere micro-organismen bevatten negatief geladen bindingsplaatsen (zoals pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen, ofwel PAMP’s), die een belangrijke target zijn voor lactoferrine. Op gramnegatieve bacteriën kan lactoferrine binden aan lipopolysachariden (LPS) (LPS is een voorbeeld van een PAMP) op het celoppervlak en dit leidt tot celbeschadiging en uiteindelijk cellysis (celdood).

Vanwege deze genoemde brede werkingsmechanismen kan lactoferrine samen met een juist dieet een Niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) tegen gaan.

Twee vormen van lactoferrine: hololactoferrine en apolactoferrine

Hololactoferrine is de ijzergebonden vorm van lactoferrine; de ijzervrije vorm wordt apolactoferrine genoemd. Het lichaam maakt zelf lactoferrine aan. Lactoferrine wordt vooral geproduceerd en uitgescheiden door epitheelcellen van exocriene klieren.
Lactoferrine is In geringe mate aanwezig in onder meer speeksel, traanvocht, sperma, pancreassap, gal, en slijm uit bronchiën, neus, darmen en vagina. Het wordt vooral gevonden in slijmvliezen waar het samen met componenten van het aangeboren immuunsysteem zorgt voor bescherming tegen pathogene micro-organismen.

Bronnen

Paweł Kowalczyk. The Lactoferrin Phenomenon—A Miracle Molecule. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9104648/
The Biology of Lactoferrin, an Iron-Binding Protein That Can Help Defend Against Viruses and Bacteria.Front. Immunol., 28 May 2020
Sec. Viral Immunology. https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2020.01221/full
Maria-Dolores Christofi. The effectiveness of oral bovine lactoferrin compared to iron supplementation in patients with a low hemoglobin profile: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. BMC Nutrition volume 10, Article number: 20 (2024). https://bmcnutr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40795-023-00818-6
Latest research finds lactoferrin as effective as iron treatment for low hemoglobin. https://www.nutritioninsight.com/news/latest-research-finds-lactoferrin-as-effective-as-iron-treatment-for-low-hemoglobin.html

Effect Lactoferrine op het darmmicrobioom