Mucosale vitamine D-stofwisseling en chronische inflammatoire longziekten

Vitamine D speelt een actieve rol bij de modulatie van aangeboren en adaptieve immuunreacties en bij de bescherming tegen luchtwegpathogenen. Bewijs voor deze immunomodulerende en beschermende rol is afkomstig van observationele studies die een verband aantonen tussen vitamine D-tekort, chronische luchtwegaandoeningen en luchtweginfecties.

De actieve rol van vitamine D bij modulatie immuunsysteem

Bovendien hebben recente interventiestudies nu aangetoond dat vitamine D-suppletie de verergeringspercentages vermindert bij patiënten met een vitamine D-tekort met chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma en de incidentie van acute luchtweginfecties vermindert. De actieve vitamine D-metaboliet, 1,25-dihydroxy-vitamine D (1,25(OH) 2 D), draagt bij aan de integriteit van de mucosale barrière, bevordert het doden van pathogenen en moduleert ontstekingen en immuunreacties.

Deze mechanismen kunnen gedeeltelijk de beschermende rol ervan tegen infecties en verergeringen bij COPD- en astmapatiënten verklaren. Het ademhalingsslijmvlies is een belangrijke plaats voor lokale 1,25(OH) 2 D-synthese, -afbraak en -signalering, een proces dat kan worden beïnvloed door blootstelling aan ontstekingsmediatoren.
In dit artikel bespreken we de mogelijke gevolgen van verschillende ziektegerelateerde processen zoals ontsteking en blootstelling aan pathogenen en geïnhaleerde toxische stoffen op het vitamine D-metabolisme en lokale reacties op 1,25(OH) 2 D in zowel immuun- als epitheelcellen.

Besproken worden ook de mogelijke gevolgen van verstoorde lokale niveaus van 25(OH)D en 1,25(OH) 2 D voor chronische longziekten. Verwacht wordt dat aanvullend inzicht in de relatie tussen ziektegerelateerde mechanismen en lokale effecten van 1,25(OH) 2 D zal bijdragen aan het ontwerp van toekomstige strategieën die gericht zijn op het verbeteren van de lokale niveaus van 1,25(OH) 2 D en signalering bij chronische inflammatoire longziekten.

Mucosaal vitamine D-metabolisme

Vitamine D komt in de bloedsomloop terecht via voedselinname (plantaardig: vitamine D 2 / dierlijk: vitamine D 3 ) of als gevolg van de synthese ervan in de huid door UVB-straling. Het bindt zich vervolgens aan het vitamine D-bindend eiwit (VDBP), waarna dit complex naar de lever wordt getransporteerd waar het door vitamine D-25-hydroxylases (CYP2RI en CYP27A1) wordt omgezet in 25(OH)D. (lees ook; genetische factoren die de vitamine D-status beïnvloeden).

Recente studies [1] hebben aangetoond dat ook andere celtypen, zoals luchtwegepitheelcellen, keratinocyten, darmepitheelcellen en monocyten/macrofagen CYP2RI en CYP27A1 tot expressie brengen en dus in staat zijn om (lokaal) vitamine D 3 om te zetten in 25(OH)D 3. Deze inactieve 25(OH)D moet in de nier en in andere cellen, waaronder verschillende immuun- en epitheelcellen, door 25-hydroxyvitamine D-1α-hydroxylase (CYP27B1) worden omgezet in de actieve 1,25(OH) 2D .

1,25(OH) 2D reguleert de expressie van verschillende genen door binding aan te gaan met de nucleaire Vitamine D-Receptor (VDR). De VDR wordt het meest overvloedig tot expressie gebracht in de darmcellen (intestinale enterocyten), pancreaseilandjes, distale niertubuli en osteoblasten. Ook is VDR, aanwezig in veel andere weefsels en verschillende andere epitheel- en immuuncellen.

Expressie van VDR wordt gereguleerd door 1,25(OH) 2D, groeifactoren en hormonen (zoals FGF-23 en PTH), respectievelijk circulerende calciumniveaus, galzuren, transcriptionele co-activatoren/repressoren en genetische en epigenetische modificaties, die weefselspecifiek zijn.
1,25(OH) 2D reguleert zijn eigen negatieve feedback door verschillende mechanismen, waaronder inductie van expressie van de katabole enzymen 25-hydroxyvitamine D-24-hydroxylase (CYP24A1) en CYP3A4. Omgezette metabolieten worden in de gal uitgescheiden.

CYP3A4 wordt voornamelijk tot expressie gebracht in de lever en de dunne darm en draagt bij aan de metabolische klaring van 25(OH)D en 1,25(OH) 2D middels diverse omzettingen. De expressie van zowel CYP27B1 als CYP24A1 in de nieren wordt strikt gereguleerd (calcium 2+ niveaus), wat belangrijk is voor de mineralisatie van botten.

Parathyroïdhormoon (PTH) afgescheiden door de hypofyse zet verder de expressie van CYP27B1 aan en onderdrukt de expressie van CYP24A1 in de nieren. Dit zal de niveaus van 1,25(OH) 2 D in de bloedsomloop verhogen. Deze geeft verhoogde circulerende Calcium 2+ . Vervolgens geeft dit expressie van fibroblast(bindweefsel)groeifactor 23 (FGF-23), osteocyten en osteoblasten en de secretie van parathyroïdhormoon (PTH).

In de nieren onderdrukt FGF-23 de expressie van CYP27B1 en induceert het de expressie van CYP24A1, waardoor de synthese wordt geremd en de afbraak van 1,25(OH) 2 D wordt bevorderd. Deze complexe mechanismen die verklaren hoe vitamine D en zijn metabolische enzymen werken worden uitgebreider besproken door Quarles et al.[1] .

Samenvattend is het steeds duidelijker geworden dat de effecten van vitamine D niet beperkt zijn tot de homeostase van botmineralisatie. Verschillende extrarenale cellen, luchtwegepitheelcellen en immuuncellen, brengen de VDR tot expressie en zijn in staat om circulerend 25(OH)D om te zetten in de actieve 1,25(OH) 2 D-metaboliet.

Mucosaal vitamine D-metabolisme bij chronische inflammatoire luchtwegaandoeningen

Lokale niveaus en activiteit van 1,25(OH) 2 D worden deels bepaald door expressie van VDR en het evenwicht tussen de vitamine D metabolische enzymen CYP27B1 en CYP24A1. Het is belangrijk om te beseffen dat mucosale expressie van CYP24A1, CYP27B1 en ook VDR kan worden beïnvloed door:
– verschillende ziekte-geassocieerde ontstekingsmediatoren,
– toxische stoffen,
– pathogenen,
– blootstelling aan geïnhaleerde giftige stoffen zoals sigarettenrook en luchtverontreinigende stoffen,
– na infectie met respiratoire virussen zoals humaan rhinovirus (HRV) en respiratoir syncytieel virus (RSV),
– niet-typeerbare Haemophilus influenzae (NTHi),
– Coronavirussen,

Als gevolg hiervan kan de lokale beschikbaarheid van 1,25(OH) 2 D en/of VDR-signalering in weefsels zoals de ontstoken luchtwegen van patiënten die lijden aan chronische inflammatoire luchtwegaandoeningen verminderd zijn. Het zou daarom van groot belang zijn om deze effecten op lokale 1,25(OH) 2 D-niveaus en op 1,25(OH) 2 D-gemedieerde respiratoire gastheerverdediging in het luchtwegslijmvlies te onderzoeken.

Studies in luchtweg-epitheelcellen hebben ook aangetoond dat respiratoire virale en bacteriële infecties de synthese en reacties van 1,25(OH) 2D kunnen bevorderen of belemmeren. Bijvoorbeeld de expressie van het enzym CYP24A1 en de expressie van CYP27B1 en daarmee de omzetting van 25(OH)D in 1,25(OH) 2D( de actieve metaboliet) kunnen veranderen.

Een lokale luchtwegontstekingsomgeving kan dus verschillende effecten uitoefenen op de synthese en signalering van 1,25(OH) 2D, afhankelijk van het type ontstekingsmediatoren dat overwegend aanwezig is.

Naast pathogenen en type cytokines (bijvoorbeeld de expressie van IL-4 en IL-13 of de expressie van de pro-inflammatoire cytokinen IL-1β, TNF-α en IL-17A ) kan blootstelling aan geïnhaleerde giftige stoffen zoals sigarettenrook (CS) en fijnstof (PM) ook de expressie of activiteit van VDR en CYP27B1 veranderen.

Onderzoeken hebben aangetoond dat het roken van sigaretten of blootstelling aan CS-extract (CSE) de expressie van CYP27B1 vermindert en de membraangebonden (m)VDR-translocatie naar het celmembraan in respectievelijk luchtwegepitheelcellen en A549-cellen (een alveolaire tumorcellijn) remt.

Aan de andere kant verhoogt blootstelling aan fijnstof (PM) de expressie van zowel CYP27B1 als VDR in epitheelcellen van de luchtwegen, waardoor mogelijk de synthese en effecten van 1,25(OH)2D worden bevorderd. Het is echter belangrijk om te overwegen dat verschillende retrospectieve en observationele studies hebben aangetoond dat luchtvervuiling een onafhankelijke risicofactor is voor het ontwikkelen van vitamine D-tekort.

Immuuncellen

Terwijl verschillende studies aantonen dat blootstelling aan pro-inflammatoire stimuli hoogstwaarschijnlijk lokale 25(OH)D- en 1,25(OH) 2 D-niveaus beïnvloedt en de effecten van 25(OH)D en 1,25(OH) 2 D in (luchtweg)epitheelcellen vermindert, lijkt het tegenovergestelde het geval te zijn voor immuuncellen.

In monocyten, macrofagen en neutrofielen werden effecten op 1,25(OH) 2 D-synthese en antimicrobiële reacties na 25(OH)D-behandeling over het algemeen versterkt door deze pro-inflammatoire stimuli.

Het is daarom verleidelijk om te speculeren dat deze schijnbare toename in antimicrobiële reacties op 25(OH)D-behandeling in immuuncellen in een ontstekingsomgeving kan dienen als een tweede verdedigingslinie en de verbeterde epitheliale afbraak van 25(OH)D en 1,25(OH) 2 D tijdens ontsteking kan compenseren.

Geïnhaleerde toxische stoffen kunnen ook de beschikbaarheid en responsiviteit van 1,25(OH) 2 D van immuuncellen beïnvloeden. Dit wordt geïllustreerd door twee recente studies die de effecten van sigarettenrook hebben bestudeerd. Eén onderzoek toonde aan dat behandeling met sigarettenrookextract (CSE) de expressie van VDR verhoogde zonder de 1,25(OH) 2D -responsen te versterken. Terwijl het andere onderzoek, dat zich richtte op de effecten van Benzo[a]pyreen (BaP) (een component die wordt geproduceerd door verbranding van sigaretten), aantoonde dat 1,25(OH) 2D -gemedieerde CYP24A1-expressie werd gestimuleerd, wat de afbraak van 1,25(OH)2D verder versterkte.

Samenvattend: pro-inflammatoire stimuli verhoogden over het algemeen het effect van 25(OH)D en 1,25(OH) 2D op immuuncellen, terwijl meer onderzoeken nodig zijn om de impact van blootstelling aan sigarettenrook en andere geïnhaleerde giftige stoffen volledig te bepalen.

Er is momenteel onvoldoende onderzoek gedaan of blootstelling aan ziektegerelateerde factoren niveaus van 1,25(OH)2D en reacties in immuun-, mesenchymale en epitheelcellen bevordert of verslechtert.

Beschermende effecten van vitamine D op mucosale homeostase

Na het bespreken van het veranderde 25(OH)D en 1,25(OH) 2D metabolisme en de responsiviteit in het ontstoken luchtwegslijmvlies, is het belangrijk om de mogelijke gevolgen van deze ontstekingsgeïnduceerde veranderingen in het luchtwegslijmvlies te overwegen, rekening houdend met de pleotrope effecten van 1,25(OH) 2D.

Wat zijn pleiotrope effecten? Pleiotropie is een enkel gen dat meerdere fenotypische kenmerken tot gevolg heeft. Waarschijnlijk werken bijna alle genen op deze manier.
In verschillende cellen, weefsels en organen reguleert 1,25(OH) 2D meerdere cellulaire processen die normale en kwaadaardige celgroei en -differentiatie beïnvloeden.

1,25(OH) 2D vertoont bovendien beschermende effecten op de mucosale gastheerverdediging door:

• de integriteit van de epitheliale barrière te behouden,
• de epitheliale-naar-mesenchymale overgang te remmen,
• de productie van AMP’s te stimuleren (Cyclisch adenosinemonofosfaat of cAMP), ook aangeduid als cyclisch AMP of 3′-5′-cyclisch adenosinemonofosfaat, is een cyclisch nucleotide die een belangrijke rol speelt in verscheidene biochemische processen in de cel),
• zowel aangeboren als adaptieve immuunfuncties te moduleren.

Bovendien handhaaft 1,25(OH) 2 D zowel de energieke homeostase als de overlevingshomeostase in het slijmvliesepitheel door de modulatie van stress- en schadereacties, inclusief het opruimen van verstorende en stressvolle stoffen.

Bij chronische inflammatoire longziekten is de epitheliale barrièrefunctie verstoord en als gevolg daarvan is de vatbaarheid voor luchtweginfecties toegenomen. Er is toenemend bewijs dat 1,25(OH) 2 D de integriteit van de epitheliale barrière bevordert of beschermt tegen vernietiging van de epitheliale barrière.

Anti-fibrotische effecten van vitamine D

Verhoogde TGF-β1-niveaus worden gevonden in de longen van patiënten met chronische inflammatoire longziekten en dit werd geassocieerd met roken, ontsteking en fibrose. In muismodellen en in epitheelcellijnen van de luchtwegen is aangetoond dat suppletie met vitamine D en 1,25(OH) 2 D fibrose remmen, met name wanneer dit proces wordt geïnduceerd door cytokine TGF-β1.

Naast het in stand houden van de epitheliale barrière en het remmen van fibrose, is vitamine D ook actief betrokken bij de respiratoire verdediging van de gastheer via verschillende mechanismen.

Dit zou invloed kunnen hebben op de vatbaarheid voor zowel bacteriële als virale infecties en op de samenstelling van de microbiota.

Effecten van vitamine D op aangeboren en adaptieve immuunreacties

Ziekten zoals COPD en astma worden gekenmerkt door chronische ontsteking, een laaggradige en langdurige ontsteking die kan resulteren in vernietiging en afwijkend herstel van omliggend weefsel door groeifactoren, proteasen en cytokinen die vrijkomen op de plaats van ontsteking.

Cumulatieve gegevens suggereren dat vitamine D ontstekingsremmende effecten uitoefent via zijn werking op zowel aangeboren als adaptieve immuunreacties.
Daarmee kan 1,25(OH) 2D overdreven ontstekingsreacties en verdere schade aan het slijmvliesweefsel voorkomen, eigenschappen die zeer relevant zijn in de context van chronische ontstekingsziekten (longziekten).

Bewijs dat 1,25(OH) 2 D epitheelcellen kan beschermen tegen oxidatieve stress werd geleverd door Pfeffer et al. die aantoonden dat 1,25(OH) 2 D de expressie van het antioxidantgen G6PD in epitheelcellen van de luchtwegen verhoogde. Bovendien verhoogde 1,25(OH) 2 D de verhouding van gereduceerd tot geoxideerd glutathion en verminderde de vorming van 8-isoprostaan na blootstelling aan fijnstof.

Het is duidelijk dat vitamine D cruciale acties heeft in de verdediging van de gastheer die relevant zijn in de context van chronische ontstekingsziekten van de longen, waarbij vitamine D-tekort veel voorkomt. Strategieën om lokale niveaus van 1,25(OH) 2 D te bevorderen of het als behandeling zelf te gebruiken, kunnen daarom interessant zijn.

Bacteriële infecties

Naast virale infecties worden ook bacteriële infecties geassocieerd met COPD-exacerbaties. Door verbeterd onderzoek en bemonsteringstechnieken van de onderste luchtwegen met behulp van bronchoscopie in de afgelopen decennia, is de causale rol van bacteriën bij COPD-gerelateerde exacerbaties duidelijk geworden. Dit werd bovendien ondersteund door Sethi et al., die ontdekten dat de verwerving van een nieuwe stam van pathogene bacteriesoorten in de luchtwegen verband hield met COPD-exacerbaties.

Recente ontwikkelingen in het beoordelen van de luchtwegmicrobiota met behulp van 16S rRNA-sequentietechnieken hebben verder aangetoond dat tijdens exacerbaties de relatieve overvloed van Haemophilus, Pseudomonas en Moraxella toenam en de microbiële samenstelling verschoof richting het phylum Proteobacteria. Het vermogen van 1,25(OH) 2 D om antibacteriële activiteit te bevorderen werd onlangs aangetoond in culturen van luchtwegepitheelcellen.

In gedifferentieerde luchtwegepitheelcellen hebben we aangetoond dat zowel 25(OH)D als 1,25(OH) 2 D-behandeling de epitheliale expressie en antibacteriële activiteit verbetert (o.a. tegen Haemophilus influenzae). Daarnaast hebben Yim et al. aangetoond dat 1,25(OH) 2 D-behandeling de expressie verhoogde tegen de Pseudomonas aeruginosa en Bordetella bronchiseptica en beide gramnegatieve bacteriën doodde. Deze waargenomen antibacteriële effecten van 1,25(OH) 2 D op het luchtwegepitheel in vitro werden onlangs in vivo bevestigd door Vargas Buonfiglio et al. (Vitamine D-suppletie tegen de Staphylococcus aureus).

Modulatie van microbiota door vitamine D

Er zijn sterke aanwijzingen dat modulatie van immuunreacties en antibacteriële activiteiten door 1,25(OH) 2 D en/of 1,25(OH) 2 D, implicaties hebben voor de samenstelling van de microbiota in het epitheliale slijmvlies van de luchtwegen en de darmen. Bewijs voor een rol in het reguleren van de samenstelling van de microbiota in de darmen kwam uit verschillende onderzoeken, waaronder die waaruit bleek dat van Paneth-cellen afkomstige defensinen de samenstelling van het microbioom kunnen moduleren.

Dit idee wordt verder ondersteund door observaties die aantonen dat veel commensale darmbacteriën worden beschermd, terwijl pathogenen over het algemeen gevoeliger worden voor afdoding. Veranderingen in de darmflora zijn in verband gebracht met veel darmziekten, zoals IBD, maar ook met ziekten die de longen aantasten, zoals COPD en astma, wat impliceert dat de zogenaamde darm-long-as een belangrijke rol speelt.

De mechanismen die verklaren hoe darmflora de gezondheid en ziekte van de longen beïnvloedt, zijn complex en omvatten de productie van korteketenvetzuren (SCFA’s). SCFA’s hebben een breed scala aan effecten op zowel immuun- als structurele cellen, en het effect van SCFA geproduceerd in de darm op de longimmuniteit kan gedeeltelijk worden verklaard door modulatie van myeloïde cellen in het beenmerg, die vervolgens naar de luchtwegen migreren en lokale immuunreacties moduleren.

Microbiota die divers en rijk zijn en een hogere overvloed aan SCFA-producerende soorten binnen deze populaties bevatten, worden beschouwd als geassocieerd met gezondheid. In de darmen is er sterk bewijs dat zowel vitamine D-tekort en/of -suppletie de samenstelling van de microbiota van volwassenen en baby’s beïnvloedt, met name in relatie tot ziekte .
Toivonen et al. toonden een verband aan tussen lage serum 25(OH)D-niveaus en verminderde rijkdom van de nasofaryngeale microbiota en ernst van bronchiolitis bij patiënten met lage 25(OH)D-niveaus.

In een ander onderzoek kon vitamine D-suppletie de overvloed van Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis en Corynebacterium-soorten beperken in sputummonsters.

Effect van vitamine D-suppletie op chronische luchtwegaandoeningen

Deze belangrijke bevindingen suggereren dat exacerbaties in deze specifieke subgroep van COPD-patiënten verband houden met vitamine D-tekort en dat dit deel kan worden opgelost met suppletie.

Samenvattend zijn de beschermende effecten van vitamine D bij patiënten die lijden aan COPD het meest prominent bij patiënten met vitamine D-tekort en dit zou erop wijzen dat serumniveaus van 25(OH)D bij deze patiënten altijd moeten worden bepaald voordat wordt overwogen vitamine D-suppletie te gebruiken.

Aangezien er slechts 4 RCT’s (gerandomiseerd onderzoek met controlegroep, randomized controlled trial), met relatief kleine patiëntenpopulaties zijn uitgevoerd bij zowel vitamine D-voldoende als -deficiënte COPD-patiënten, zijn er meer RCT’s nodig, vooral bij vitamine D-deficiënte patiënten.

Naast de effecten van vitamine D-suppletie bij COPD-patiënten, zijn de effecten van vitamine D-suppletie ook uitgebreid onderzocht bij andere longziekten (die verband houden met vitamine D-tekort), zoals astma, cystische fibrose en infecties van de bovenste luchtwegen.

De meeste RCT’s die de effecten van vitamine D-suppletie onderzochten, werden uitgevoerd bij acute luchtweginfecties en astma.
Samenvattend kan gesteld worden dat de beschermende effecten van vitamine D-suppletie bij patiënten met COPD, astma of acute luchtweginfecties het meest uitgesproken zijn bij patiënten met een vitamine D-tekort. Dit zou erop wijzen dat het belangrijk is om de serumspiegels van 25(OH)D en 1,25(OH) 2 D bij deze patiënten vast te stellen, aangezien suppletie onnodige verergering van de ziektepathologie als gevolg van dit tekort zou kunnen verminderen.

Meer lezen; zie Genetische factoren die de vitamine D-status beïnvloeden.

TESTEN:

Vitamine D3 25 OH en actief vitamine D 1.25 (OH)2D-3 Testen

PTH (parathormoon)test

Mijn Vitamine D Genen test hier te bestellen.

Andrographis paniculata, ofwel Indiase gentiaan, is een geneeskrachtige plant uit Zuid-Azië en staat bekend als ‘koning der bitterheid’. De plant wordt erkend in traditionele geneeswijzen, zoals ayurveda en traditionele Chinese geneeskunde, en wordt heden ten dage wereldwijd gekweekt. Andrographis is rijk aan bioactieve diterpenoïden, zoals andrographolide, en vertoont antipyretische, analgetische, antivirale en immuunmodulerende effecten.

Recente studies onderstrepen bovendien zijn potentieel in de behandeling van respiratoire aandoeningen, waaronder COVID-19. Hieruit bleek dat de terpenoïden significant werkzaam waren tegen COVID-19 en gerelateerde complicaties. Een ander dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek toonde aan dat patiënten sneller herstelden van verkoudheidssymptomen dan die in de placebogroep. Dit ondersteunt het traditionele gebruik van andrographis in het bestrijden van luchtweginfecties.

Niettemin vereisen interacties met reguliere medicatie en mogelijke bijwerkingen zoals gastro-intestinale stoornissen voorzichtigheid, vooral bij langdurig gebruik.

Een review uit 2020 laat zien dat andrographis eveneens effectief is bij de behandeling van bacteriële infecties. Andrographis heeft een antibacteriële werking tegen een breed scala aan bacteriën door remming van pathogene factoren van bacteriën en het reguleren van de immuunrespons om infectieuze ontsteking te verminderen. Gezien de toenemende antibioticaresistentie wordt andrographis dan ook gezien als een veelbelovende kandidaat voor de ontwikkeling van nieuwe antibacteriële medicijnen.

Bron: Andrographis veilig combineren met reguliere medicatie.