Onverklaarde post-acute infectiesyndromen

SARS-CoV-2 is niet uniek in zijn vermogen om postacute gevolgen te veroorzaken. Bepaalde acute infecties worden bij een minderheid van de patiënten al lange tijd in verband gebracht met een onverklaarbare chronische invaliditeit. Deze post-acute infectiesyndromen (PAIS’s) vertegenwoordigen een aanzienlijke last voor de gezondheidszorg, maar er is een gebrek aan inzicht in de onderliggende mechanismen, wat een aanzienlijke blinde vlek op het gebied van de geneeskunde vertegenwoordigt.

De overlap van klinische kenmerken: overlapsyndromen

De relatief vergelijkbare symptoomprofielen van individuele PAIS’s, ongeacht het infectieuze agens, evenals de overlap van klinische kenmerken met myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS), suggereren de mogelijke betrokkenheid van een gemeenschappelijke etiopathogenese.

Acute infectieziekten worden doorgaans gezien als zelfbeperkende gebeurtenissen die leiden tot het verdwijnen van de symptomen of de dood. Hoewel al lang bekend 1 , is er weinig aandacht besteed aan de chronische gevolgen die worden beschreven bij een deel van de blootgestelde personen na bepaalde infecties.

Niet-specifieke aard van de symptomen

Ondanks de aanzienlijke wereldwijde impact van dergelijke chronische ziekten, worden ze vaak niet gediagnosticeerd vanwege de niet-specifieke aard van de symptomen en het gebrek aan objectieve diagnostische bevindingen. Deze gevolgen van acute infectieziekten, PAIS’s (post-acute infectiesyndromen) genoemd, worden gekenmerkt door een nog onverklaarbaar onvermogen om te herstellen van de acute infectie.

De observatie van onverklaarde chronische gevolgen na SARS-CoV-2 – bekend als postacute gevolgen van SARS-CoV-2-infectie (PASC), of ‘lange COVID’ – bij een subgroep van individuen heeft de aandacht gevestigd op dit eerder over het hoofd geziene fenomeen.

Patiëntenalliantie PAIS

Vanaf nu klinkt de stem van deze patiënten duidelijker. Waarom? Patiëntenorganisaties PostCovid NL, de Lymevereniging, ME/CVS Nederland en stichting Q-uestion, bundelen met hulp van het Longfonds, de krachten. Ze werken onderling samen aan méér onderzoek, goede diagnostiek, betere zorg en méér erkenning. Deze samenwerking wordt een officiële alliantie: Patiëntenalliantie PAIS. Omdat er vooral veel overeenkomsten zijn tussen deze verschillende postinfectieuze aandoeningen is de patiëntenalliantie PAIS opgericht.

PAIS’s worden vaak ‘vermoeidheidssyndromen’ genoemd

Veel PAIS’s worden ‘vermoeidheidssyndromen’ genoemd, hoewel deze term waarschijnlijk te reductionistisch is om het complexe klinische beeld te omvatten dat doorgaans bij dergelijke aandoeningen wordt waargenomen.

Hoewel de klinische presentatie van PAIS heterogeen is en vaak lange en gevarieerde symptoomlijsten omvat, is er aanzienlijke overlap en kunnen verschillende karakteristieke symptoomclusters als een gemeenschappelijke noemer worden geïdentificeerd.

De belangrijkste manifestaties zijn onder meer :

• een algehele slechte functionele status,
• inspanningsintolerantie,
• slopende vermoeidheid,
• een niet-verkwikkende slaap,
• neurocognitieve en sensorische stoornissen,
• dysautonomie,
• klachten aan het bewegingsapparaat,
• griepachtige symptomen en andere ziektegevoelens,
• prikkelbaarheid,
• stemmingswisselingen en tekenen van depressie,
• een breed scala aan andere niet-specifieke neurologische en immunologische symptomen.

Postinfectieus syndroom

De term postinfectieus syndroom verwijst naar het geheel van symptomen die veroorzaakt worden door een infectie of ermee geassocieerd zijn, en zich voordoen wanneer de acute infectie voorbij is. Deze symptomen kunnen variëren van zeer mild tot levensbedreigend.

Ze kunnen verschillende orgaansystemen aantasten, zoals het centraal zenuwstelsel, de longen, het hart, de spijsverteringsorganen of de gewrichten. De getroffen organen zijn niet noodzakelijk dezelfde waar de oorspronkelijke infectie gelokaliseerd was. Met de term postinfectieus syndroom worden ook symptomen beschreven die kunnen optreden na vaccinatie.

De oorzaken zijn nog niet volledig opgehelderd, maar verschillende mechanismen worden gesuggereerd:

• een ontstekingsreactie veroorzaakt door de infectie;
• weefselschade door de ontstekingen (cytokinen);
• een onderliggende chronische infectie;
• het falen van de verdedigingsmechanismen of van de behandeling;
• genetische aanleg.

PAIS’s zijn grotendeels onverklaard en weinig bestudeerd

Er kunnen meerdere, onderling niet-exclusieve biomedische verklaringen voor hun pathogenese worden verondersteld, die alleen of in combinatie verantwoordelijk kunnen zijn voor de ontwikkeling van PAIS’s.

Het is mogelijk dat, ook al kunnen conventionele methoden zoals perifeer bloed- of nasofaryngeale uitstrijkjes er niet in slagen om enige voortdurende aanwezigheid van de ziekteverwekker te detecteren, de oorspronkelijke ziekteverwekker toch een aanhoudende infectie kan veroorzaken of niet-besmettelijke resten in diepe weefsels achterlaat.

Persistent pathogeenreservoir

Zo’n persistent pathogeenreservoir of -resten zullen pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP’s) genereren, zoals viraal RNA of een bacteriële celwand, en deze kunnen verschillende gastheerpatroonherkenningsreceptoren (PRR’s) inschakelen om aangeboren immuunactivatie te veroorzaken.

Persistente pathogenen of overgebleven antigenen kunnen ook T- en B-cellen activeren. Als de effectorfuncties van T-cellen en antilichamen onvoldoende zijn om de ziekteverwekker te elimineren, kan chronische stimulatie van deze lymfocyten ontstekingsaandoeningen veroorzaken.

Post-Ebola-syndroom

Bijvoorbeeld de symptomen van post-Ebola-syndroom zijn in verband gebracht met Ebola-specifieke CD8 +- en CD4 + -T-celreacties en met blijvende aangeboren immuundisfunctie vergeleken met overlevenden zonder symptomen. Er werd ook vastgesteld dat er bij een deel van de ebola-overlevenden sprake is van een periodieke herstimulatie van de ebolavirusspecifieke antilichaamniveaus.

Recente rapporten over nieuwe Ebola-uitbraken die na vele jaren zijn uitgezaaid door overlevenden van eerdere uitbraken, wijzen op de mogelijkheid van een levensvatbaar virusreservoir in gebieden met immuunprivileges, met reactiveringsmogelijkheden. De rol van een chronische ontstekingsreactie op een persistent virus moet dus worden beschouwd als een mogelijke bijdrager aan het post-ebolasyndroom.

PAIS’s veroorzaakt door auto-immuunactivatie

Ook kunnen PAIS’s worden veroorzaakt door auto-immuunactivatie die het gevolg is van een poging van het immuunsysteem om de ziekteverwekker te targeten of van auto-immuunactivatie van omstanders die geen verband houdt met de structuur van de ziekteverwekker. Het is bekend dat auto-immuunreacties tegen eigen antigenen optreden na acute infecties.

Dit kan gebeuren omdat autoreactieve T- en B-cellen die normaal gesproken onderdrukt worden, tijdelijk geactiveerd kunnen worden als gevolg van een verminderde regulerende T-celfunctie of door stimulatie door hoge niveaus van cytokines in hun milieu.

Auto-immuunlymfocyten kunnen geactiveerd worden als de van pathogeen afgeleide antigenen zelf-antigenen nabootsen, wat leidt tot zogenaamde ‘moleculaire mimicry’. Dit werd gepostuleerd als een mogelijk mechanisme bij verschillende belangrijke auto-immuunziekten zoals het Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, diabetes type 1 en systemische lupus erythematosus.

Moleculaire nabootsing

Uit nieuw bewijsmateriaal blijkt bijvoorbeeld dat het centrale zenuwstelsel (CZS) van patiënten met multiple sclerose antilichamen bevat tegen een viraal eiwit van EBV (bekend als EBV-nucleair antigeen 1 (EBNA1)) dat kruisreageert met het gliale celadhesiemolecuul van het CZS-eiwit. (GlialCAM), en deze moleculaire nabootsing wordt versterkt door een post-translationele modificatie van GlialCAM.

Een longitudinale analyse van meer dan 10 miljoen militairen bracht een sterk verband aan het licht tussen EBV en multiple sclerose – met een 32 maal hoger risico na infectie met EBV, maar niet met andere virussen. Gezamenlijk kan moleculaire nabootsing een mechanistische link vormen tussen virale infectie en auto-immuunziekten. Er is nu overvloedig bewijs voor de ontwikkeling van auto-antilichamen bij patiënten met COVID-19 tijdens acute ziekte.

Ontregeling van het microbioom, viroom of mycobioom

Een derde mogelijk mechanisme van PAIS-pathogenese is ontregeling van het microbioom, viroom of mycobioom geïnduceerd door de initiële infectie of daarna gegenereerde immuunreacties. Er is aangetoond dat translocatie van bepaalde pathobionten van de darmen naar systemische weefsels auto-immuniteit kan aandrijven bij zowel muizen als mensen met een predispositie.

De langetermijngevolgen van infectie kunnen ook een gevolg zijn van chronische epigenetisch gemedieerde veranderingen in de functionele status van microglia. PAIS’s kunnen worden veroorzaakt door een onvermogen om weefselschade veroorzaakt door de infectie en daaropvolgende immunopathologische effecten te herstellen.

Het darmmicrobioom van patiënten met PACS werd gekenmerkt door hogere niveaus van Ruminococcus gnavus en Bacteroides vulgatus en lagere niveaus van Faecalibacterium prausnitzii. Aanhoudende luchtwegklachten waren gecorreleerd met opportunistische darmpathogenen, terwijl neuropsychiatrische symptomen en vermoeidheid gecorreleerd waren met nosocomiale darmpathogenen, waaronder Clostridium innocuum en Actinomyces naeslundii (allemaal p < 0,05). Butyraatproducerende bacteriën, waaronder Bifidobacterium pseudocatenulatum en Faecalibacterium prausnitzii, vertoonden de grootste omgekeerde correlatie met PACS na 6 maanden. Uit vervolgonderzoek zal moeten blijken of modulatie van het microbioom het herstel kan bespoedigen.

Nog een lange weg te gaan

Precieze getallen zijn er niet, maar volgens een rapport van het Maatschappelijk Impact Team (MIT) worstelen waarschijnlijk 60 duizend tot 90 duizend mensen in Nederland met long covid, ook wel: postcovid­syndroom. Specialistische zorg ontbreekt nog voor hen.

Er moet nog veel worden gedaan, maar de ongekende hoeveelheid aandacht en middelen die onlangs zijn toegewezen aan de studie van COVID-19-gerelateerde pathologie houdt de belofte in van broodnodige vooruitgang op het bredere gebied van onverklaarde, met infecties geassocieerde chronische invaliditeit.

Marijke de Waal Malefijt