Urogenitale microbioom bij postmenopauzale vrouwen

Een aanzienlijk groot deel van de vrouwelijke populatie die in de postmenopauze (de periode na de overgang) zit, blijkt last te hebben van terugkerende urineweginfecties. Hoewel urineweginfecties een behoorlijke invloed hebben op het immuunsysteem, is de impact ervan nog onderbelicht.

Wetenschappers verbonden aan de Universiteit van Texas hebben daarom de samenstelling van bacteriën in de plasbuis van deze vrouwen, het zogenaamde urogenitale microbioom (urobioom), onderzocht. [1]

Ze namen urinemonsters af van drie verschillende groepen vrouwen die in de postmenopauze verkeerden.

1. De eerste groep bestond uit vrouwen zonder een voorgeschiedenis van een urineweginfectie.
2. De tweede groep had (incidenteel) recentelijk een urineweginfectie gehad.
3. De derde groep vrouwen had een voorgeschiedenis van terugkerende urineweginfecties. In de laatste groep zaten ook deelnemers met een urineweginfectie tijdens de urineafname.

Metagenomic sequencing (WGMS) analyses

Om de vele verschillende soorten bacteriën in het urogenitale microbioom te herkennen, maakten de wetenschappers van gebruik van Metagenomic sequencing (WGMS) analyses.
Dit is een techniek vanuit de microbiologische wetenschap, om effectief de bacteriën in het microbioom te herkennen. Met deze studie is de basis gelegd voor toekomstige onderzoeken naar alternatieve behandelingen van terugkerende urineweginfecties. [1]

Terugkerende urineweginfectie en oestrogeen bepalen de taxonomische ecologie en het functionele potentieel van het postmenopauzale urobioom.

Buiten het ziekenhuis opgelopen urineweginfectie (UTI) is een van de meest voorkomende bacteriële infecties die worden waargenomen. Postmenopauzale vrouwen vormen een snelgroeiende en achtergestelde demografische groep die ernstig wordt getroffen door recidiverende urineweginfectie (rUTI) met een herhalingspercentage van> 50%.

Bij deze vrouwengroep kan rUTI jarenlang aanhouden, waardoor de kwaliteit van leven afneemt en de gezondheidszorg aanzienlijk wordt belast. rUTI wordt meestal behandeld met antibiotica, maar de ontwikkeling van antibioticaresistentie en allergie beperken de therapeutische opties. Het vrouwelijke urinemicrobioom (urobioom) is geïdentificeerd als een belangrijk onderdeel van de urogenitale omgeving. De samenstelling en functionele veranderingen in het urobioom die ten grondslag liggen aan rUTI-gevoeligheid bij postmenopauzale vrouwen worden echter niet goed begrepen.

Antimicrobiële resistentiegenen (ARG’s)

Belangrijk is dat door onderzoek is vastgesteld dat de geschiedenis van rUTI een afdruk van verrijkte antimicrobiële resistentiegenen (ARG’s) achterlaat, zelfs bij vrouwen die momenteel geen UTI ervaren. Alles bij elkaar genomen, suggereren de gegevens dat de geschiedenis van rUTI en oestrogeen sterk bepalend zijn voor de functionele en taxonomische samenstelling van het urobioom bij postmenopauzale vrouwen.

Urineweginfectie (UTI) is een van de meest voorkomende bacteriële infecties bij volwassenen en vormt een bijzonder grote medische belasting voor vrouwen, van wie meer dan 50% van de vrouwen tijdens hun leven aan UTI lijdt (Gaitonde et al., 2019; Jhang en Kuo, 2017). Historisch gezien heeft UTI grotendeels te weinig prioriteit gekregen in medisch onderzoek vanwege de lage sterftecijfers en de effectiviteit van beschikbare antibiotica. UTI is echter een ziekte met een onevenredige belasting, aangezien leeftijd een van de sterkst geassocieerde risicofactoren is voor UTI en de ontwikkeling van recidiverende UTI (rUTI) (Flores-Mireles et al., 2015).

Inderdaad, ongeveer 50% van de UTI’s bij postmenopauzale (PM) vrouwen ontwikkelt zich tot rUTI, wat klinisch wordt gedefinieerd als ≥3 symptomatische UTI’s in 12 maanden (Gaitonde et al., 2019; Malik et al., 2018b). rUTI kan jaren aanhouden, waardoor de kwaliteit van leven dramatisch afneemt en als de behandeling niet succesvol is, kan het zich ontwikkelen tot levensbedreigende urosepsis.

Huidige therapeutische strategieën ondoeltreffend

De huidige therapeutische strategieën zijn afhankelijk van het gebruik van antibiotica om steriliteit van de urinewegen te bereiken ( Flores-Mireles et al., 2015; Malik et al., 2018a; Neugent et al., 2020). De toenemende aantallen antibiotica-refractaire rUTI maken deze strategie echter onhoudbaar en uiteindelijk ondoeltreffend ( Malik et al., 2018a ). Alternatieve therapeutische strategieën zijn daarom nodig om de kwaliteit van leven te verhogen en nadelige gevolgen voor vrouwen met rUTI te verminderen.

Een veelbelovende bron van therapeutische strategieën voor rUTI ligt in het moduleren of herstellen van het urinemicrobioom, hier het “urobioom” genoemd ( Stamm en Norrby, 2000; Wolfe en Brubaker, 2019).

Initiële taxonomische analyses hebben urobioomcompositiedysbiose in verband gebracht met urine-incontinentie, overactieve blaas en blaaskanker (Bucevic Popovic et al., 2018 ; Karstens et al., 2016 ; Pearce et al., 2014). Toch ontbreekt fundamentele kennis van de samenstelling en functie van het urobioom bij Post Menopauzale(PM) -vrouwen, vooral in de context van rUTI-gevoeligheid.

Studies die de microbiële ecologieën van het urobioom geassocieerd met UTI onderzoeken, hebben zich bijna uitsluitend gericht op premenopauzale vrouwen of cohorten van gemengde leeftijd (Barraud et al., 2019; Brubaker en Wolfe, 2017; Hilt et al., 2014; Neugent et al., 2020; Price et al., 2019; Siddiqui et al., 2011; Wolfe et al., 2012).

Als gevolg hiervan wordt de relatie tussen het urobioom en de vatbaarheid voor rUTI slecht begrepen bij PM-vrouwen. Een rapport uit 2021 toonde aan dat premenopauzale vrouwen en PM-vrouwen verschillende kernmicrobiota van de urine vertoonden op geslachtsniveau, wat een sterke reden was om het PM-urobioom bij urogenitale aandoeningen te karakteriseren ( Ammitzboll et al., 2021).

Urobioom onderling verbonden met vaginaal microbioom

Het vrouwelijke urobioom is naar verluidt onderling verbonden met het vaginale microbioom (Thomas-White et al., 2018). D(-)lactaatproducerende lactobacillen, waarvan bekend is dat ze de vagina beschermen tegen kolonisatie door bacteriële en schimmelpathogenen, zijn bijvoorbeeld consistent waargenomen in het vrouwelijke urobioom in meerdere onafhankelijke onderzoeken (Edwards et al., 2019; Pearce et al, 2014). Deze waarnemingen roepen de vraag op of deze bekende beschermende vaginale soorten een vergelijkbare rol spelen in het urobioom.

Een klinisch onderzoek uit 2011 vond een matige vermindering van de incidentie van rUTI bij vrouwen die een intravaginaal probioticum van L. crispatus kregen ( Stapleton et al., 2011). Hoewel deze studie werd uitgevoerd bij premenopauzale vrouwen en nog moet worden bevestigd in een grotere klinische studie, suggereert het wel dat lactobacillen de gezondheid van de urinewegen kunnen ondersteunen.

Taxonomische biomarkeranalyse detecteerde een microbiële signatuur die suggereert dat er een afdruk is van eerdere UTI-resten in het urobioom. Ze zagen ook een opvallend verband tussen het gebruik van oestrogeenhormoontherapie (EHT) en de aanwezigheid van vaginale lactobacillen in het urobioom. Verder zagen ze sterke Lactobacillusverrijking bij vrouwen die orale en patch-EHT gebruiken, maar niet bij vrouwen die vaginale EHT gebruiken.

Deze bevindingen weerspiegelen de gedetecteerde concentraties van uitgescheiden oestrogeenmetabolieten in de urine bij vrouwen die EHT gebruiken, waarvan ze vonden dat ze positief gecorreleerd waren met de overvloed aan mogelijk beschermende urinetaxa bij vrouwen zonder UWI-geschiedenis.

Ten slotte ontdekten ze dat de weerstand van de urinaire microbiota dramatisch is veranderd bij vrouwen met een rUTI-geschiedenis, zelfs als er geen actieve infectie is. Alles bij elkaar genomen suggereren deze resultaten dat zowel de urobiome-taxonomie als het functionele potentieel worden gevormd door de rUTI-geschiedenis en EHT bij PM-vrouwen.

Uropathogenen

De meest voorkomende bacterie was Escherichia coli (15/25, 60%), de belangrijkste uropathogeen onder de meeste soorten UTI ( Flores-Mireles et al., 2015). Samen met E. coli ontdekten de onderzoekers bekende uropathogenen, Klebsiella pneumoniae (2/25, 8%), Enterococcus faecalis (1/25, 4%) en Streptococcus agalactiae (1/25, 4%). De onderzoekers hebben een lage relatieve overvloed aan schimmelsoorten waargenomen in de rUTI Relapse urobiomen, waaronder Candida glabrata en Maassenzia globosa . Eveneens werd een lage relatieve overgroei van archaeale taxa gedetecteerd, zoals Methanobrevibacter spp. De meest waargenomen virale taxa waren JC-polyomavirus (4/25 16%). Humaan herpesvirus 4 (1/25 4%) en Enterobacteria faag lke (1/25 4%) werden ook gedetecteerd.

De meest waargenomen bacteriesoorten in urobiomen van vrouwen zonder actieve UTI (geen UTI-geschiedenis en rUTI-remissie) behoorden tot de geslachten Lactobacillus, Bifidobacterium, Gardnerella, Streptococcus, Staphylococcus en Actinobaculum.

Wetenschappers observeerden 13 patiënten (24%) in de groepen zonder UTI-geschiedenis en rUTI-remissie met een relatieve overvloed van >50% aan verschillende Lactobacillus spp., waaronder L. crispatus, L. iners en L. gasseri. Interessant genoeg heeft men ook een subgroep van urobiomen waargenomen in de groepen zonder UTI-geschiedenis en rUTI Remissie gedomineerd door Bifidobacterium spp., zoals B. breve, B. dentium en B. longum en door Gardnerella vaginalis.

Schimmel- en archaeale soorten werden waargenomen in lage overgroei (0-8,8% relatieve overgroei) in de zonder UTI-geschiedenis en rUTI Remissie urobiomen en omvatten Candida albicans, C. glabrata en Candida dubliniensis en de M. globosa, Naumovozyma spp., en Eremothecium spp. Bij de waargenomen archaeale soorten binnen de zonder UTI-geschiedenis en rUTI Remissie urobiomen waren inbegrepen Methanosphaera stadtmanae en Methanobrevibacter spp. Virale taxa werden vaker waargenomen in de groepen zonder UTI-geschiedenis en rUTI Remissie dan in de rUTI terugval-groep en omvatten JC-, BK- en Merkelcelpolyomavirussen.
Veel van deze taxa, zoals de geslachten Bacteroides, Streptococcus, Escherichia, Ureaplasma, Finegoldia en Gemella , zijn gevonden in het vaginale microbioom tijdens infectie (Ceccarani et al., 2019; Shipitsyna et al., 2013).

Microbiële biomarkers voor gezondheid urogenitale kanaal

De onderzoekers identificeerden differentieel verrijkte urobioomtaxa tussen gezonde PM-vrouwen en vrouwen met een voorgeschiedenis van rUTI die kunnen dienen als microbiële biomarkers voor de gezondheid van het urogenitale kanaal. Veel van de geslachten die zijn verrijkt in de rUTI-remissiegroep, waaronder Peptoniphilus, Prevotella, Actinomyces, Finegoldia, Fusobacterium en Brevibacterium, waren allemaal leden van het grootste netwerk dat sterk geclusterd was rond het geslacht, Peptoniphilus, een bekend lid van het vaginale microbioom geassocieerd met dysbiose (Diop et al., 2019; Marrazzo et al., 2008; Onderdonk et al., 2016).

Omgekeerd, terwijl het geslacht Lactobacillus en de soorten L. vaginalis en L. crispatus verrijkt waren in zonder UTI-geschiedenis urobiomen, onthulde gelijktijdige analyse een negatieve associatie tussen Lactobacillus en Peptoniphilus hetgeen een antagonistische relatie tussen de twee geslachten suggereert.

Gegevens van de onderzoekers suggereren dat zowel orale als patch- oestrogeenhormoontherapie (EHT) geassocieerd zijn met verhoogde concentraties van oestrogeenconjugaten in de urine, terwijl dat bij vaginaal oestrogeenhormoontherapie (EHT) niet het geval was. Ze identificeerden verder ziektetoestandspecifieke correlaties tussen taxa en oestrogeenmetabolieten. B. breve, L. iners, L. crispatus en L. gasseri, waren positief gecorreleerd met oestrogeenconjugaatconcentratie in de urine in de groep zonder voorgeschiedenis van urineweginfecties, maar niet in de groep met remissie van rUTI.

De onderzoekers veronderstellen dat dit kan zijn omdat rUTI-remissievrouwen overwegend vaginaal oestrogeenhormoontherapie (EHT) gebruikten of omdat de rUTI-geschiedenis zelf het onderliggende urobioom verstoort. Men denkt dat frequente en herhaalde behandeling van rUTI met antibiotica de ontwikkeling van antibioticaresistentie onder uropathogene bacteriën en mogelijk ook binnen het urobioom stimuleert (Abbo en Hooton, 2014; Malik et al., 2018a; Waller et al., 2018).

Urobioomtherapieën tegen recidiverende urineweginfectie (rUTI)

Al met al vertegenwoordigt dit onderzoek de eerste gecontroleerde WGMS-analyse van de structuur en functie van het urobioom bij PM-vrouwen met verschillende geschiedenissen van rUTI. Het biedt een robuuste basis voor verdere studies betreffende de rol van het urobioom in de vatbaarheid voor rUTI en ziekteprogressie die nodig zijn voor de ontwikkeling van urobioombewuste alternatieve therapieën voor een rUTI.

Marijke de Waal Malefijt

Urine onderzoek kweek

Middels een urinekweek kan onderzocht worden of er sprake is van een bacteriële infectie van de urinewegen. Dat kan een infectie van de blaas of een opstijgende infectie van het nierbekken zijn.
Een urinekweek is een test waarbij urine wordt geanalyseerd om de aanwezigheid van bacteriën (denk aan Escherichia coli, Citrobacter, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae)of andere micro-organismen te detecteren die een urineweginfectie kunnen veroorzaken. Het helpt bij het identificeren van de specifieke bacteriën en is nuttig voor het bepalen van de juiste antibiotische behandeling.