Metabole oestrogeenroutes beïnvloeden hormonen

Oestrogenen zijn vetachtige stoffen en kunnen daarom niet direct worden uitgescheiden. Ze worden in de lever verwerkt tot vijf oestrogeenmetabolieten (stofwisselingsproducten). Dit zijn de wateroplosbare vormen van oestrogeen, die in deze vorm wel kunnen worden uitgescheiden via urine en ontlasting. Deze metabolieten hebben echter nog steeds een oestrogene werking op het hormoonsysteem. Hoe werkt de metabole route en waarom is deze belangrijk?

Om hormonale klachten te begrijpen is het belangrijk om niet alleen te kijken naar de niveaus van de (vrouwelijke) hormonen progesteron en oestrogenen, maar ook naar de metabole routes van oestrogenen.

Metabole routes van oestrogenen

Oestrogenen worden steeds opnieuw door het lichaam aangemaakt en naar de cel gebracht waar het hormoon zijn werking heeft. Nadat het hormoon zijn werk heeft gedaan wordt het afgevoerd via het bloed naar de lever. In de lever worden de oestrogenen chemisch bewerkt om goed uitgescheiden te kunnen worden via de urine of ontlasting. De chemische bewerking in de lever gebeurt door verschillende enzymen in verschillende stappen. Dit noemen we de metabole route.

Verschillende oestrogenen

Voordat we gaan kijken naar de metabole route van oestrogenen, eerst nog even een uitleg over de verschillende oestrogenen:

1. E1 (oestron) wordt gemaakt in vetweefsel en bijnieren.
2. E2 (oestradiol) wordt grotendeels gemaakt in de eierstokken, maar ook in bijnieren.
3. E3 (oestriol) wordt gemaakt in de placenta en lever.
4. E4 (oestetrol) is oestrogeen van de foetus.

De laatste twee oestrogenen worden dus met name in de zwangerschap aangemaakt.
Het sterkst werkend oestrogeen is oestradiol. Dit is ook het hormoon dat overheerst in de vruchtbare periode. Na de menopauze wordt er weinig oestradiol meer gemaakt en zal oestron overheersen. Oestron heeft een ongeveer 10 keer zwakkere werking dan oestradiol.

Zoals in ons artikel over ‘kruideninteracties en synergetische werking met medicijnen’ wordt beschreven, bestaan er endogene en exogene stoffen. Er bestaan daarnaast ook endogene en exogene oestrogenen.

• Endogene oestrogenen zijn door het lichaam gemaakte oestrogenen (E1 t/m E4).
• Exogene oestrogenen zijn oestrogenen afkomstig van buiten het lichaam, denk aan de anticonceptiepil of de Hormoon Suppletie Therapie (HST).
  Ook hormoonverstorende stoffen die xeno-oestrogenen (= vreemde oestrogenen) worden genoemd vallen hier onder. Dit zijn pesticiden, herbiciden en chemicaliën zoals dioxines, PCB’s en ftalaten. Deze stoffen hebben een (schadelijke) oestrogene werking in het lichaam.

Metabole routes van endogene oestrogenen

Oestron en oestradiol worden in de lever om omgezet in vormen die goed afgevoerd kunnen worden via urine of ontlasting. Oestrogenen zijn steroïdhormonen. Ze worden gemaakt uit cholesterol, een vettige stof, en moeten dus eerst water oplosbaar worden gemaakt omdat ze anders niet uitgescheiden kunnen worden.

De lever metaboliseert stoffen in twee fasen.
Het water oplosbaar maken gebeurt in de eerste fase in de lever door middel van een proces wat hydrolyse wordt genoemd. Hierbij wordt een OH-groep aan de oestrogenen gekoppeld. Dit wordt gedaan door CYP-enzymen (Cytochroom P450-enzymen).

Oestrogenen zijn stoffen met 18 koolstofatomen (C-atomen).

• Als aan het tweede C-atoom een OH-groep wordt gekoppeld, wordt oestradiol 2-OH-oestradiol en oestron 2-OH-oestron. Dit wordt gedaan door de leverenzymen CYP1A1 en CYP1A2.
• Als aan het vierde C-atoom een OH-groep wordt gekoppeld, wordt oestradiol 4-OH-oestradiol en oestron 4-OH-oestron. Dit wordt gedaan door het leverenzym CYP1B1.
• Als aan het zestiende C-atoom een OH-groep wordt gekoppeld, wordt oestradiol 16-OH-oestradiol (= oestriol) en oestron 16-OH-oestron. De 16-OH-oestron kan weer gehydroxyleerd worden in oestriol. Dit wordt gedaan door de leverenzym CYP3A4 of CYP3A5.

Bovenstaande tussenproducten (metabolieten) worden in fase twee van de lever verder verwerkt. Fase twee omvat conjugatie-reacties.
Hierbij worden verschillende stoffen aan de metaboliet gekoppeld. Dit omvat zes verschillende paden:

1. Acetylatie,
2. Glucuronidatie,
3. Glutathion- conjugatie,
4. Glycinatie,
5. Methylatie,
6. Sulfatie.

Elke stof heeft een voorkeur voor één van de zes paden.

Oestrogenen kiezen de volgende paden:

• Methylatie. Bj methylatie wordt er een methylgroep (CH3-groep) aan de metaboliet geplakt. Door het leverenzym COMT (Catechol-O-Methyltransferase) wordt 2-OH omgezet in 2-M en 4-OH in 4-M. Deze metabolieten worden via de nieren afgevoerd met de urine.
• Glutathion- conjugatie. Als 2-OH en 4-OH onvoldoende worden gemethyleerd kunnen ze in quinonen worden omgezet. Quinonen worden door gluthation-conjugatie door het leverenzym GST (Glutathion S-transferase) verwerkt en afgevoerd.
• Glucuronidatie. Er wordt dan een glucuronzuur-groep aan de metaboliet geplakt door de lever UGT-enzymen (Uridine-5′-difosfoglucuronosyltransferases), voornamelijk UGT1A1.
  Oestriol wordt geglucuronideerd en afgevoerd via de gal naar de ontlasting. Ook de gemethyleerde metabolieten kunnen daarna nog geglucuronideerd worden.
• Sulfatie. Een alternatief pad is de sulfatie (= koppeling van een sulfaatgroep). In plaats van glucuronidatie kunnen bovenstaande metabolieten ook gesulfateerd worden door de leverenzymen sulfotransferases SULT1A1 en SULT1E1.

Alle metabolieten kunnen teruggevonden worden in bloed en urine. Ze hebben allemaal een ander effect op de oestrogeenreceptor. In een cel waar oestrogeen werkzaam is, bindt oestrogeen op een receptor als een sleutel in een slot. Dan komt er een reactie. De receptoren in de cel (nuclear estrogen receptors) zijn oestrogeenreceptor alpha (ERα) en oestrogeenreceptor bèta (ERß).

1. ERα zal voornamelijk zorgen voor proliferatie = deling van cellen = groei.
2. ERß zal voornamelijk zorgen voor celrijping. Het remt de proliferatie.

De werking van metabolieten

• 2-OH is een gunstige metaboliet. Het bindt meer aan de bèta-receptor dan aan de alpha-receptor.
• 4-OH bindt meer aan de alpha-receptor. Het zorgt voor groei van het borstweefsel. Een klein beetje groei is prima. In onderzoek is ook aangetoond dat vrouwen die borstvoeding geven meer 4-OH hebben. Te veel 4-OH is zeer ongunstig. Te veel groei verhoogt het risico op borstkanker. Daarnaast kunnen er 3,4-quinonen worden gevormd uit 4-OH. Deze quinonen muteren het DNA en worden carcinogeen (kankervormend) genoemd. Het kan leiden tot borstkanker.
• 16-OH bindt ook meer aan de alpha-receptor. Het zorgt met name voor groei van de baarmoeder (nodig voor zwangerschap). Bij een te hoge concentratie van 16-OH is er een groei van oestrogeengevoelig weefsel, wat een hoger risico op borstkanker en endometriumkanker (baarmoederkanker) vormt.
• De 2-M en de 4-M binden nauwelijks aan de oestrogeenreceptoren.

De praktijk

Als je wilt weten of de metabole routes van jouw oestrogenen goed verlopen, kun je een oestrogeenmetabolietentest doen. Daarbij worden de oestronmetabolieten (metabolieten van E1) in de urine beoordeeld. Let daarbij op dat de 4-OHE1 en 16α-OHE1 niet te hoog zijn. Ook wordt gekeken of de methylering goed genoeg werkt.

Welke behandelopties zijn er?
Te hoge 4-OH en/of 16α-OH en te lage 2-OH.
Je kunt DIM (3,3′-Diindolylmethaan) nemen. DIM is een metaboliet van indole-3-carbinol, dat voorkomt in kruisbloemige groenten, zoals broccoli, spruitjes, kool en boerenkool. Het zorgt ervoor dat er meer 2-OH wordt gevormd en minder 4-OH en 16α-OH door het stimuleren van CYP1A1. Hetzelfde effect geeft de inname van lijnzaad en het niet consumeren van cafeïne. Er zijn ook andere manieren om de CYP van 2-OH te stimuleren en ook om die van 4-OH en 16α-OH te remmen. Vraag daarvoor een consult bij een therapeut die gespecialiseerd is in hormonen en/of leverenzymen.

Als de methyleringsactiviteit onvoldoende is.
Voor methylering heb je B-vitamines (actieve vitamines) nodig, vooral vitamine B2, B6, B11 en B12. Ook magnesium en zink zijn nodig.
Ook polymorfismen (DNA-veranderingen) van het gen van het fase II-enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT) beïnvloeden de methyleringsactiviteit. Dit enzym breekt catecholamines (zoals adrenaline, noradrenaline en dopamine) en oestrogenen af. Als de COMT te langzaam werkt, zal de methyleringsactiviteitratio te laag zijn.
De COMT-activiteit wordt geremd door bepaalde medicijnen en hormoonverstorende stoffen in plastic (BPA, BBP en DBP) en kwik.

Als 16α-OHE1 te hoog is.
Dan kan er ook een probleem met het UGT-enzym zijn of een probleem in de darm zijn. Deze metaboliet wordt namelijk in fase II van de lever geglucuronideerd en komt via de gal in de darm terecht. Ook de andere metabolieten kunnen geglucuronideerd worden. De metabolieten binden dan aan glucuronzuur.

Beta-glucuronidase ontkoppelt deze verbinding. Deze deconjugatie wordt gedaan door deconjugerende bacteriesoorten in de darm. Vervolgens worden de metabolieten opnieuw geabsorbeerd door het darmslijmvlies en gaan ze via de poortader naar de lever voor recycling.
Als er te veel deconjugerende bacteriën in de darmen aanwezig zijn door allerlei problemen in de darmen, worden de metabolieten niet uitgescheiden en gaat het niveau oestrogeen in het lichaam omhoog.

Recente studies wijzen erop dat bètaglucuronidase, een enzym dat wordt geproduceerd door bepaalde darmbacteriën, een cruciale rol speelt in het hormoonmetabolisme, met name oestrogeen. Zorg dus voor een gezonde lever en gezonde darmen.

Tot slot

Een gezonde leefstijl zal een grote bijdrage leveren aan een gezonde metabolietenbalans. Voeding, maar ook ontspanning en beweging zijn belangrijk. In een onderzoek uit 2013 van Smith et al. resulteerde aerobe beweging in een significante toename van de 2-OHE1/16α-OHE1-ratio. In een studie van Oh et al. uit 2017 werd gezien dat niet alleen bij weinig fysieke activiteit, maar ook bij te lang en te vaak zitten de oestrogeenmetabolietenbalans verschoof naar de ongunstige kant.

Monique Velt
Hormoontherapeut & Darmtherapeut & Leverpaspoort & Nutrigenomics
Vrouwenpraktijk Healthy Women
Website: Healthy Women. 

Testopties n.a.v bovenstaand artikel:

Estronex urinetest

Koop deze test hier
Laboratoriumanalyse van de oestrogeenmetabolieten 2-, 4- en 16-Hydroxy-oestron alsook 2- en 4-methoxy-oestron. Ter bepaling van een verhoogd risico op een borstcarcinoom of op andere oestrogeenafhankelijke tumoren. Uit deze parameters worden aanvullend de 2/16- hydroxy-oestrogeenratio alsmede de methyleringsratio berekend.

Metabolieten vanuit de oestrogeenstofwisseling lijken een cruciale rol te spelen bij de ontwikkeling van oestrogeenafhankelijke tumoren, zoals borstkanker. Vooral oestrogeenmetabolieten met sterke oestrogeenachtige effecten zoals 16- hydroxy-oestron vormen een risicofactor. Metabolieten zoals 4-hydroxyoestron worden bij onvoldoende methylering in de fase II detoxificatie in chinonen omgezet en kunnen mutaties veroorzaken in het DNA en dus het risico op kanker verhogen.

Een analyse van alle belangrijke oestrogeenmetabolieten zorgt ten eerste voor een gedetailleerd individueel inzicht in het oestrogeenmetabolisme en dient als basis voor preventieve maatregelen op het gebied van oestrogeenafhankelijke tumoren. Door dieetmaatregelen, zoals de consumptie van indool-3-carbinol houdende groenten, zoals broccoli, kan de verhouding worden verhoogd in de richting van 2-hydroxylatie en het risico op een oestrogeen afhankelijk carcinoom op de lange termijn verminderen.